EGFR基因是非小細胞肺癌最常見(jiàn)的突變基因，該基因上兩個(gè)比較常見(jiàn)的突變是19外顯子缺失突變，以及21外顯子的L858R點(diǎn)突變。這兩個(gè)突變之外的突變類(lèi)型叫罕見(jiàn)突變，包括G719X、L861Q和S768I，這類(lèi)罕見(jiàn)突變使用EGFR-TKI也有一定的效果。
但是對于EGFR基因的20外顯子插入突變，則使用一代和二代EGFR-TKI的效果就不好了（除了一個(gè)罕見(jiàn)的EGFR 20號插入突變p.A763_Y764insFQEA）。EGFR第20號外顯子插入突變，簡(jiǎn)稱(chēng)EGFR20 ins，約占EGFR突變的4-12%。目前對于這個(gè)罕見(jiàn)難治的EGFR突變有哪些靶向藥可用呢？今天我們結合2019WCLC的摘要做一匯總。
波奇替尼（Poziotinib）數據更新，ORR達到55%
波奇替尼II期開(kāi)放性試驗在美國安德森癌癥中心（MDACC）進(jìn)行。試驗隊列分為兩組（EGFR 20ins及HER2 20ins+），納入NSCLC患者（排除T790M+）的治療線(xiàn)數≥1，包括無(wú)癥狀及穩定的腦轉移患者，以便觀(guān)察波奇替尼對轉移的療效。主要研究終點(diǎn)為ORR，次要終點(diǎn)為PFS、OS、DCR（疾病控制率）、安全性。
試驗結果示：
（1）波奇替尼在EGFR20ins的NSCLC患者ORR達55%，一線(xiàn)后治療的療效驚人。
（2）NSCLC患者PFS中位數達到5.5個(gè)月，DOR結果也比較客觀(guān)。
（3）波奇替尼在HER2 20ins+的NSCLC患者ORR也達到50%。
（4）三級及以上的治療相關(guān)不良事件發(fā)生占56%，5級占1.5%，因不良事件而停藥占3%。
綜上，波奇替尼對于發(fā)生轉移及治療過(guò)的EGFR 20ins患者具有很好的抗腫瘤活性能力。
奧希替尼治療EGFR 20 ins的NSCLC患者，疾病控制率
來(lái)自中山大學(xué)肺癌研究中心的張力教授團隊分析了奧希替尼治療EGFR 20ins患者的療效。研究收集了2316例中國NSCLC患者，其中肺腺癌患者1820例，肺鱗癌患者290例。針對患者的組織樣本或血液樣本進(jìn)行EGFR全外顯子NGS測序。4.8%的患者是 EGFR 20ins（53/1095）。
研究中有6例EGFR 20ins的NSCLC患者接受奧希替尼治療，都是晚期肺腺癌患者，主要是女性。兩例患者接受奧希替尼一線(xiàn)治療，其他都是≥2線(xiàn)治療，且其中兩例患者在奧希替尼治療前接受過(guò)其他EGFR TKI治療。
中位隨訪(fǎng)時(shí)間為6.2個(gè)月。4例（67.7％）患者獲得部分緩解（PR），2例患者（33.3％）獲得疾病穩定（SD），疾病控制率。 中位PFS為6.2個(gè)月。
不過(guò)由于樣本量比較小，奧希替尼治療EGFR 20ins突變的NSCLC患者的療效值得進(jìn)一步研究。
TAK-788治療EGFR20ins后線(xiàn)有效率43%
TAK-788是一種新型EGFR/HER2口服靶向藥，用于治療EGFR/HER2突變NSCLC，包括NSCLC EGFR 20ins突變的患者，相比于奧希替尼、波齊替尼這些藥物，TAK-788開(kāi)展研究時(shí)間不算長(cháng)，但是顯現出了更強的選擇性和效果。
研究共招募了137例EGFR 20ins NSCLC患者接受了TAK-788的不同劑量治療，其中72名患者接受160mg qd的治療，既往治療過(guò)的患者有28例。這些28例患者中有43%伴腦轉，18%用過(guò)靶向治療，61%用過(guò)PD1免疫治療。
結果顯示，總體ORR為43%，其中腦轉患者ORR為25%，無(wú)腦轉為56%。總體DCR為86%，腦轉患者DCR為67%，無(wú)腦轉患者達到。
總體人群中位PFS為7.3個(gè)月，腦轉患者中位PFS為3.7個(gè)月，無(wú)腦轉患者為8.1個(gè)月。且總體安全性尚可控。
JNJ-372后線(xiàn)治療EGFR 20ins，DCR為
JNJ-372（JNJ-61186372）是一種靶向EGFR和cMet兩個(gè)分子的人源化雙特異性抗體，試驗NCT02609776共納入108例經(jīng)治EGFR突變晚期NSCLC患者，其中包括了58例EGFR三代藥耐藥患者，27例EGFR EXON 20插入突變患者。在第一個(gè)28天周期內，NSCLC患者每周接受一次JNJ-372 (140~1400 mg)靜脈注射，之后每周兩次。
對EGFR20 ins患者進(jìn)行亞組分析，27 例EGFR20 ins患者中 8例獲PR，總有效率為30%，DCR居然達到！。如此漂亮的數據給難治的20ins患者帶來(lái)新希望，其中8 例PR者中有 1例為波齊替尼耐藥。
2019WCLC摘要中（P1.01-94）公布2例EGFR 20ins患者治療13、22個(gè)周期后，繼續用藥，顯示出持續的臨床獲益。腫瘤的降幅為23%和63%。
EGFR突變有幾十種亞型，大部分患者屬于"L858R"、"19號外顯子缺失"，是對靶向藥敏感的幸運兒，而EGFR20ins這類(lèi)罕見(jiàn)突變的患者就沒(méi)有那么幸運了。大部分患者只能考慮化療或免疫治療，存在大量未被解決的醫療需求。且統計顯示，EGFR20ins突變的PFS比經(jīng)典EGFR突變縮短了12個(gè)月（2m vs 14m）！因此對ins20靶點(diǎn)的抗癌藥需求非常迫切，以上新藥的應運而生變得尤為重要！我們期待在后期臨床試驗中能繼續取得理想結果。
參考來(lái)源：
1.https://www.onclive.com/printer?url=/web-exclusives/poziotinib-shows-promise-in-hard-to-treat-nsclc-exon-20-mutations
2. EGFR exon 20 insertion mutations and response to osimertinib in non-small-cell
lung cancer
3.Fang W，Huang Y，Hong S，et al.EGFR exon 20 insertion mutations and response to osimertinib in non-small-cell lung cancer.BMC Cancer. 2019 Jun 17;19(1):595.
4. 2019WCLC
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