帕金森病 (ParkinsonS disease,PD)是一種僅次于阿爾茨海默病的第2大神經(jīng)退行性疾病，影響著(zhù)約1%的世界人口。隨著(zhù)社會(huì )的發(fā)展，人口老齡化現象越來(lái)越嚴重，PD患者人數可能會(huì )持續增多。
帕金森病以藥物治療為主，但是這些藥物只能減輕癥狀，卻不能阻止病情的發(fā)展，而且通常都有較大的副作用。如2017年獲批的沙芬酰胺是近十幾年來(lái)首個(gè)被批準的抗PD新藥，它的不良反應就有不受控制的不自主運動(dòng)、跌倒、惡心和失眠等。因此臨床上亟需尋找新的治療藥物。
紐約西奈山醫學(xué)院岳振宇教授課題組發(fā)現維生素B12可能具有治療帕金森病的作用，該研究于3月11日在線(xiàn)發(fā)表在Cell Research雜志上。
維生素B12
維生素B12又叫鈷胺素或氰鈷素，是唯一含金屬元素的維生素。維生素B12是B族維生素中迄今為止發(fā)現最晚的一種。是一種由含鈷的卟啉類(lèi)化合物組成的B族維生素。于1948年從肝 臟中分離出來(lái)，1963年確定其結構式。1965年，伍德沃德因在有機合成方面的杰出貢獻而榮獲諾貝爾化學(xué)獎。1973年完成人工合成。
B12主要存在于肉類(lèi)中，植物中的大豆以及一些草藥也含有B12，腸道細菌可以合成，故一般情況下不缺乏，但B12是消化道疾病者容易缺乏的維生素，也是紅血球生成不可缺少的重要元素，如果嚴重缺乏，將導致惡性貧血。
帕金森病的發(fā)病機制
帕金森病是一種在老齡人群中高發(fā)的中樞神經(jīng)系統退行性疾病。醫學(xué)界認為，帕金森病致病因是由于中樞黑質(zhì)紋狀體區多巴胺神經(jīng)元功能衰退和數目減少，導致興奮性神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺分泌不足所致。然而，對于帕金森神經(jīng)細胞退行性病變的原因和發(fā)病機制尚未完全清楚。
LRRK2是目前為止與帕金森關(guān)聯(lián)的單個(gè)基因，2004年才被研究者發(fā)現。起初研究者認為最常見(jiàn)的LRRK2錯義突變會(huì )導致LRRK2蛋白激酶過(guò)度活躍，這與帕金森的發(fā)病有關(guān)。
后來(lái)人們逐漸發(fā)現了LRRK2在帕金森病中的重要性，研究者發(fā)現，無(wú)論是否突變，LRRK2都在帕金森病發(fā)展中有關(guān)鍵作用，無(wú)突變的特發(fā)性帕金森患者也存在LRRK2蛋白過(guò)度激活，神經(jīng)元細胞自噬功能受損，導致α-突觸核蛋白的異常積累，參與帕金森疾病發(fā)展！
LRRK2蛋白結構域展示和致病位點(diǎn)分布
既然帕金森患者體內存在LRRK2蛋白過(guò)度活躍的問(wèn)題，那么LRRK2抑制劑可能是治療帕金森病的好方法！
研究方法
研究人員從小鼠大腦組織中提純了LRRK2蛋白，并對2080種已被FDA批準的藥物進(jìn)行高通量篩選。最終找到了優(yōu)異的LRRK2抑制劑，而且還是大家很熟悉的VB12（商品名叫腺苷基鈷銨，AdoCbl）。
VB12是一種機制全新的LRRK2抑制劑，結合帕金森病患者缺乏VB12的流行病學(xué)證據，因此研究者最終將目標鎖定在VB12上。
脫氧腺苷鈷胺（5'-deoxyladenosylcobalamin, AdoCbl）是VB12在體內的兩種活性分子之一。研究表明，AdoCbl能直接結合LRRK2野生型和突變型蛋白，造成蛋白構象的改變。酶降解實(shí)驗顯示，結合AdoCbl后LRRK2蛋白更容易被蛋白酶降解，顯示了蛋白質(zhì)三級結構的改變。
AdoCbl表現出混合抑制
在分子作用機制闡明后，另一個(gè)發(fā)現是AdoCbl分子在帕金森病疾病動(dòng)物模型有亮眼表現。帕金森病一個(gè)特點(diǎn)是多巴胺神經(jīng)元退化，在果蠅和線(xiàn)蟲(chóng)中表達LRRK2突變均能復制這一表型。使用AdoCbl分子飼喂線(xiàn)蟲(chóng)和果蠅，能降低LRRK2致病蛋白的神經(jīng)**。同時(shí)，在哺乳動(dòng)物小鼠疾病模型中，AdoCbl分子能有效地恢復神經(jīng)元異常的多巴胺傳遞。
AdoCbl在線(xiàn)蟲(chóng)中拯救突變的人類(lèi)LRRK2誘導的行為缺陷和多巴胺能神經(jīng)變性
目前,探究 PD發(fā)病機制的報道有很多,但 PD的具體發(fā) 病機制尚未完全明確,可能與年齡老化、環(huán)境因素、遺傳因素等有關(guān)。
在人類(lèi)細胞中，VB12對LRRK2激酶的抑制同樣有效，抑制效率很高。而且，無(wú)論是突變體形式還是野生型形式的LRRK2蛋白，都會(huì )被VB12抑制。
這個(gè)全新機制的發(fā)現，也為我們未來(lái)開(kāi)發(fā)新的抑制劑藥物，提供了更多的選擇。
參考來(lái)源：
1. Adam Schaffner et al. Vitamin B12 modulates Parkinson's disease LRRK2 kinase activity through allosteric regulation and confers neuroprotection. Cell Research, 2019, 0:1-17;
2. Paisán-Ruíz C, Jain S, Evans EW, Gilks WP, Simón J, van der Brug M, López de Munain A, Aparicio S, Gil AM, Khan N, Johnson J, Martinez JR, Nicholl D, Carrera IM, Pena AS, de Silva R, Lees A, Martí-Massó JF, Pérez-Tur J, Wood NW, Singleton AB (November 2004). "Cloning of the gene containing mutations that cause PARK8-linked Parkinson's disease". Neuron. 44 (4): 595-600；
3. http://stm.sciencemag.org/content/10/451/eaar5429
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