近年來(lái)，由于我國醫藥行業(yè)發(fā)展迅猛，之前的醫藥制度的滯后性逐漸凸顯，為應對這些問(wèn)題，我們近年來(lái)也一直在對相應制度進(jìn)行改革，以滿(mǎn)足我國現有的發(fā)展現狀。藥品上市許可持有人（MAH）制度就是在這種大背景下應勢、應時(shí)而生的。下面，我們一起來(lái)了解一下我國MAH制度實(shí)施近三年來(lái)的一些具體情況，這對研發(fā)人員、研發(fā)機構乃至藥企都有很大的必要。

       一．我國MAH制度進(jìn)程

       圖一 MAH制度試點(diǎn)進(jìn)程

       如圖一所示，2015年8月，國務(wù)院發(fā)布《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見(jiàn)》，提出開(kāi)展MAH制度試點(diǎn)。2015年11月，全國人大常務(wù)委員會(huì )審議通過(guò)《關(guān)于授權國務(wù)院在部分地方開(kāi)展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)和有關(guān)問(wèn)題的決定》，授權國務(wù)院開(kāi)展試點(diǎn)工作[3]。2016年5月26日，國務(wù)院辦公廳印發(fā)《藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案的通知》，在10個(gè)省（市）開(kāi)展MAH制度試點(diǎn)。據悉，自試點(diǎn)工作開(kāi)展以來(lái)，非藥品生產(chǎn)企業(yè)的研發(fā)機構表現積極。試點(diǎn)省（市）藥品注冊申請人提出持有人申請中，由三成來(lái)自藥品研發(fā)機構。

       二．MAH制度與原有委托生產(chǎn)制度對比

       既然MAH制度是我國相應制度的改進(jìn)，我們可以分為原有制度的不足和MAH制度的特點(diǎn)兩方面來(lái)對二者進(jìn)行對比。（圖二）

       圖二 MAH制度與原有委托生產(chǎn)制度對比

       如圖二所示，我國原有委托生產(chǎn)制度由諸多不足，主要表現在以下幾點(diǎn)：

       1. 委托生產(chǎn)主體范圍狹隘，阻斷藥物研發(fā)與生產(chǎn)活動(dòng)間的聯(lián)系：我國之前相關(guān)法律規定藥品批準文號的持有者才可以進(jìn)行生產(chǎn)委托，且只有經(jīng)過(guò)GMP認證取得生產(chǎn)許可證的藥品生產(chǎn)企業(yè)才有資格申請新藥批準文號，這就使得委托生產(chǎn)中兩個(gè)主體都必須為經(jīng)GMP認證的具有藥品生產(chǎn)能力的企業(yè)。我們知道，這些限制會(huì )讓實(shí)際掌握尖端知識和技術(shù)的研發(fā)機構及人員因為沒(méi)有投資建廠(chǎng)資格而被拒之門(mén)外，只能選擇技術(shù)轉讓等其它方式，一旦產(chǎn)生糾紛，就目前來(lái)說(shuō)我國法律法規無(wú)法保護其知識產(chǎn)權利益。

       2. 相關(guān)信息隨傳遞逐漸流失、失真，委托生產(chǎn)質(zhì)量難以保障:之前，我國藥品生產(chǎn)委托主要有兩類(lèi)：一是生產(chǎn)企業(yè)間的藥品生產(chǎn)委托；二是境外廠(chǎng)商委托我國制藥企業(yè)加工藥品。相關(guān)專(zhuān)家之處，這兩類(lèi)藥品委托生產(chǎn)都難以避免存在工藝、標準等"信息漏斗"現象，從而，造成受托方生產(chǎn)出來(lái)的藥品質(zhì)量均一性、穩定性未能得到很好的保障。

       3. 受托方生產(chǎn)水平、條件及質(zhì)量管理體系無(wú)保障：這一點(diǎn)大家應該能夠快速理解，主要是委托方僅提供委托藥品的技術(shù)及質(zhì)量指導文件，而不參與受托方的生產(chǎn)控制過(guò)程，這就缺少了一層監管。

       4. 委托方與受托方缺乏溝通導致產(chǎn)品存在質(zhì)量隱患。

       那么，新的MAH制度對以上問(wèn)題又做出了哪些調整了，主要表現在以下幾個(gè)方面：

       1. 設置獨立的藥品質(zhì)量管理部門(mén)，配備專(zhuān)職人員；

       2. 詳細考察受托生產(chǎn)企業(yè)資質(zhì)及今后合作的長(cháng)遠性；

       3. 多種手段結合，對委托生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行一體化全面質(zhì)量管理（a.運用"質(zhì)量源于設計"理念，在藥品初期研發(fā)階段制定全方位計劃; b. 在各個(gè)環(huán)節科學(xué)使用風(fēng)險管理工具，建立完善的質(zhì)量風(fēng)險管理體系）；

       4. MAH與受托生產(chǎn)企業(yè)加強交流溝通，及時(shí)商議潛在風(fēng)險及問(wèn)題;

       5. 設計全面質(zhì)量體系模型幫助雙方訂立詳細質(zhì)量協(xié)議，對生產(chǎn)全過(guò)程進(jìn)行無(wú)漏點(diǎn)GMP管理。

       三．MAH制度實(shí)施過(guò)程中出現的問(wèn)題

       自2016年12月23日，我國首個(gè)藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)品種獲批（山東省齊魯制藥腫瘤藥物吉非替尼，國藥準字H20160013），MAH制度取得了諸多社會(huì )好評。但在實(shí)施的過(guò)程中也遇到了一些問(wèn)題，比如：a.科研人員、研發(fā)機構成為MAH的動(dòng)力依然有限：雖然MAH讓科研人員、研發(fā)機構有了合法持證的權限，但由于個(gè)人、小團體對責任、風(fēng)險的承擔能力有限，目前一些科研機構，尤其是個(gè)人科研人員對成為MAH動(dòng)力還是有限；b.委托生產(chǎn)中的知識產(chǎn)權保護有待完善：雙方知識產(chǎn)權劃分不清、委托方與受脫方爭利以及知識產(chǎn)權外泄等問(wèn)題；c.此外，還有藥品臨床試驗保險、上市后責任保險等方面需要完善。

       四．MAH制度將走向何方？

       我國MAH制度雖然還在探索實(shí)施階段，但其顯然有利于我國現有制藥行業(yè)的發(fā)展，從取得的積極效果來(lái)看，MAH制度在我國長(cháng)期實(shí)行顯然已成必然的事實(shí)。而且，隨著(zhù)我國藥物行業(yè)處于快速發(fā)展期，未來(lái)要具備優(yōu)越的國際競爭力，對創(chuàng )新的需求與鼓勵肯定要不斷加大，而MAH制度實(shí)施的初衷之一就是要鼓勵科研人員、科研機構創(chuàng )新，讓其擁有更多的自主權。由此可見(jiàn)，我國MAH制度未來(lái)的走向必然是：在不斷完善中前行！

       MAH制度與“4+7”帶量采購對醫藥行業(yè)影響深遠。醫藥企業(yè)如何才能實(shí)現可持續發(fā)展，在行業(yè)變局中不被淘汰并緊跟國家政策趨勢、共享政策紅利？ 2019年，CPhI制藥在線(xiàn)攜醫藥行業(yè)資深專(zhuān)家為各位解讀MAH制度的最新政策、分享MAH操作實(shí)踐經(jīng)驗、正確認識MAH制度與“4+7”在醫藥產(chǎn)業(yè)鏈中的價(jià)值，為企業(yè)決策者的戰略制定指引方向，把握變局中的商業(yè)機遇。此次《4+7后 MAH最新政策解讀與實(shí)操培訓會(huì )》我們邀請了如下三位重量級專(zhuān)家進(jìn)行培訓分享：

       高老師，教授級高級工程師。上海市食品藥品安全研究會(huì )副秘書(shū)長(cháng)，上海市藥學(xué)會(huì )藥事管理委員會(huì )理事。曾任上海市食品藥品監督管理局科技情報研究所副所長(cháng)、上海市食品藥品安全研究中心副主任。

       長(cháng)期從事食品藥品安全監管技術(shù)和政策法規的研究。組織和參與編撰出版了《食品藥品安全與公共政策研究報告》（2008-2015共7輯）、《中國常用藥品集》、《食品藥品安全監管工作指南》、《社區用藥指南》等書(shū)籍。

       謝老師，原就職于上海醫藥工業(yè)研究院，歷任助理研究員，參與一類(lèi)新藥全程注冊工作并獲批新藥證書(shū)及生產(chǎn)批文；參與多項國家級攻關(guān)項目研究和藥品注冊工作并獲得新藥證書(shū)與生產(chǎn)批文；歷任上海現代制藥有限公司市場(chǎng)總監、QA總監、生產(chǎn)制造部副總。原中國醫藥工業(yè)信息中心項目顧問(wèn)，合作進(jìn)行醫藥行業(yè)指數研究并發(fā)布“中國醫藥工業(yè)經(jīng)濟運行指數”。該指數以2007年第三季度為基期，涵蓋醫藥工業(yè)八個(gè)子行業(yè)。目前，該指數已成為了解國內醫藥行業(yè)發(fā)展的晴雨表和風(fēng)向標。

       參與上海醫藥衛生行業(yè)建設促進(jìn)會(huì )組建工作，曾任副秘書(shū)長(cháng)。曾任國藥集團專(zhuān)利價(jià)值分析試點(diǎn)工作特聘專(zhuān)家，積極參與國藥集團專(zhuān)利價(jià)值分析試點(diǎn)工作，承擔項目咨詢(xún)策劃工作，并獲批國家知識產(chǎn)權局專(zhuān)利價(jià)值試點(diǎn)工作（國知辦函管字（2014）147號文）。

       丁老師，國內GMP和藥品法規資深咨詢(xún)師，曾在西安楊森、德國漢姆等跨國企業(yè)擔任國際藥品注冊和GMP審計工作，2005年以來(lái)參加了國家藥品認證中心國際GMP對比調研，并參與我國新版GMP的編寫(xiě)和修訂工作。作為世界衛生組織（WTO）聘請的顧問(wèn)，經(jīng)常參加國際GMP專(zhuān)家組對國內企業(yè)的國際GMP審計和指導工作，對我國制藥企業(yè)當前存在的質(zhì)量管理問(wèn)題有全面的了解。在MAH實(shí)施工作中，持續保持和國家局和地方省局的密切溝通，目前是某MAH項目的主要負責人。

       培訓大綱

       4月19日：

       關(guān)注立法動(dòng)向，共享MAH制度紅利

       一、藥品上市許可制度及比較

       1、現有的上市許可模式

       2、中國上市模式的比較

       二、藥品安全對監管提出的挑戰

       1、我國現行上市模式存在的問(wèn)題

       2、對藥品全生命周期監管形成的限制

       三、MAH試點(diǎn)

       1、人大授權

       2、各地出臺的實(shí)施方案

       四、試點(diǎn)情況回顧

       1、試點(diǎn)方案的比較

       2、試點(diǎn)開(kāi)展情況

       3、試點(diǎn)類(lèi)型

       五、國家出臺的相關(guān)鼓勵政策

       六、MAH制度順利推進(jìn)需要各方承擔的職責

       七、試點(diǎn)中需要不斷探索和解決的問(wèn)題

       八、充分認識實(shí)施MAH制度帶來(lái)的紅利

       4+7后的醫藥研發(fā)立項和價(jià)值投資

       一、4+7集采對醫藥行業(yè)發(fā)展的深遠影響

       1、什么是4+7集采？

       2、4+7集采給醫藥行業(yè)帶來(lái)的改變是什么？

       ♦ 產(chǎn)業(yè)鏈與價(jià)值鏈的認知與預期發(fā)生改變！

       3、4+7集采導致的結果（短期與長(cháng)期）

       ♦ 可持續的醫藥企業(yè)發(fā)展路徑

       二、MAH（制度）與4+7集采（政策）在醫藥產(chǎn)業(yè)鏈與價(jià)值鏈各自的地位

       1、MAH 制度下的價(jià)值認知

       2、MAH制度下核心要素及其配置

       3、4+7集采的價(jià)值認知和決策影響

       三、4+7后醫藥企業(yè)的研發(fā)立項與價(jià)值投資

       1、研發(fā)立項（厚薄之分、長(cháng)短之分、高低之分、快慢之分、創(chuàng )仿之分、01之分）

       2、價(jià)值投資（一級市場(chǎng)）

       3、價(jià)值投資（二級市場(chǎng)）

       4、經(jīng)驗分享

       4月20日：

       MAH運營(yíng)實(shí)踐-從體系建立到平穩運行

       1、MAH申報文件撰寫(xiě)要點(diǎn)

       2、MAH管理辦法內部稿要點(diǎn)解析（絕對最新文件）

       3、MAH組織架構（集團類(lèi)型、研發(fā)企業(yè)類(lèi)型、生產(chǎn)企業(yè)類(lèi)型）

       4、MAH質(zhì)量體系構成（變更、偏差、OOS、CAPA、物料放行、成品放行等）

       5、MAH體系中對受托銷(xiāo)售企業(yè)的管理要求（銷(xiāo)售單位選擇、審計要求）

       6、MAH體系中對受托生產(chǎn)企業(yè)的管理要求（生產(chǎn)單位選擇、審計要求）

       7、MAH檔案管理（人事檔案、培訓檔案、健康檔案等）

       8、MAH體系下藥物警戒法規介紹（最新中國法規、常用SOP）

       9、MAH體系下年度報告撰寫(xiě)要求

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       參考文獻：

       1. 國務(wù)院辦公廳. 國務(wù)院辦公廳關(guān)于印發(fā)藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案的通知[EB/ OL]. （2016-06-06）[2018-03-08]. http://www.gov.cn/zhengce/content/2016-06/06/content_5079954.htm；

       2. 上市許可持有人制度下非生產(chǎn)企業(yè)的藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量管理探析，《中共藥事》，2019；

       3. Discussion of the Link between Rules of Marketing Authorization Holder and the Existing System，Chinese Journal of Pharmaceuticals，2018.

       作者簡(jiǎn)介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長(cháng)小分子藥物的合成工藝及后期藥物開(kāi)發(fā)研究，已完成多個(gè)抗癌藥物分子的合成和活性評估。

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