一、 簡(jiǎn)介
阿爾茨海默癥是一種神經(jīng)退行性疾病，主要特征表現為全面性的癡呆。在我國，大約有阿爾茨海默癥患者1000萬(wàn)，居世界首位，且該數字還在不斷攀升。該病是目前公認的較為難治的疾病，近20年來(lái)，幾乎TOP10國際制藥巨頭都參與了該領(lǐng)域的藥物研發(fā)工作，然而并沒(méi)有成功的藥物上市。面對這一"毀滅性"的疾病，之所以沒(méi)有進(jìn)展，很大一部分原因是因為學(xué)術(shù)界并沒(méi)有闡明該病的發(fā)病機制，沒(méi)有統一的觀(guān)點(diǎn)，例如，在學(xué)術(shù)界關(guān)于該發(fā)病機制的有以下三種假說(shuō)：1）遺傳因素致病；2）β-淀粉樣蛋白假說(shuō)；3）tau蛋白假說(shuō)。然而這些都處于假說(shuō)階段，目前尚無(wú)定論，由此可以看出，在基礎科學(xué)領(lǐng)域沒(méi)有完全闡明發(fā)病機制的前提下，藥物研發(fā)將會(huì )變得異常艱難，很難取得成功。然而面對這一危害極大地疾病，人類(lèi)并沒(méi)有退縮，而是前仆后繼、勇往直前。上個(gè)月，上海綠谷制藥宣布，其聯(lián)合中國海洋大學(xué)、上海藥物所開(kāi)發(fā)的藥物"甘露寡糖二酸（GV-917）"已順利完成Ⅲ期臨床試驗，標志著(zhù)該藥的研發(fā)工作已經(jīng)突破了最關(guān)鍵的一步，朋友圈里競相轉發(fā)這一振奮人心的消息，希望該國產(chǎn)藥能夠上市，造福患者。本篇文章主要介紹的是獲得FDA快速審批通道的處于Ⅲ期臨床試驗中表現優(yōu)異的藥物。
二、 藥物介紹
表1 全球抗阿爾茨海默癥Ⅲ期臨床試驗藥物
上表列舉了8個(gè)進(jìn)入FDA快速審批通道的藥物，除了Azeliragon已經(jīng)宣告暫停臨床試驗外，其他藥物都被寄予厚望，有希望成為新一代阿爾茨海默癥治療藥物，下面將逐一介紹。
1、 Aducanumab
該藥由Biogen與Neurimmune聯(lián)合開(kāi)發(fā)，該藥為單克隆抗體，是β淀粉樣蛋白聚集體刺激B細胞產(chǎn)生的物質(zhì)中篩選出來(lái)的能夠特異性結合β淀粉樣蛋白的分子。其可以通過(guò)靶向結合腦內淀粉樣蛋白塊，激活免疫系統，從而將沉積蛋白清理出大腦。被認為是最有可能成功的阿爾茨海默癥治療藥物。2016年9月，《nature》雜志以封面文章報道了該藥物在Ⅰ期臨床中的積極效果，介紹了在Ⅰb期的隨機、雙盲、安慰劑對照等實(shí)驗結果，每月靜脈滴注一次該藥，由于樣本數量有限，不足以對試驗結果做出過(guò)度解讀，但是大量的臨床前的動(dòng)物實(shí)驗，顯示出該藥對新形成和成熟的斑塊均有效。同月，該藥獲得了FDA快速審批通道資格認定。其三期臨床結果將于2019年或2020年左右完成。
2、 Elenbecestat
2014年，Eisai和Biogen聯(lián)合開(kāi)發(fā)的小分子藥物Elenbecestat。在β淀粉樣蛋白的形成過(guò)程中，有一個(gè)至關(guān)重要的酶--β淀粉樣蛋白裂解酶（BACE），該藥物正是通過(guò)抑制BACE，從而減少淀粉樣斑塊的形成，抑制或延緩疾病進(jìn)展。該藥于2016年9月獲得了FDA快速審批通道資格認定。在2018年7月22~26日的阿爾茨海默病協(xié)會(huì )國際會(huì )議（AAIC）會(huì )議上，公布了該藥詳細的Ⅱ期臨床研究結果，目前三期臨床試驗正在進(jìn)行中，具體時(shí)間軸見(jiàn)下圖：
圖1 Elenbecestat臨床試驗時(shí)間軸
3、 CT-1812
該藥由Cognition Therapeutics公司開(kāi)發(fā)，是一種全新的小分子藥物，目前筆者僅查到了其研發(fā)代碼，通用名尚不可知。該藥物的作用機制較為新穎，它是通過(guò)抑制β淀粉樣蛋白寡聚體與神經(jīng)元受體的結合，從而降低β淀粉樣蛋白對神經(jīng)元的損害，使得突觸得以再生，促進(jìn)認知功能恢復。該藥在2017年10月完成了臨床Ⅰ、Ⅱ期試驗，同期，獲得了FDA快速審批通道資格。目前正在進(jìn)行Ⅲ期臨床研究。
4、AMG-520
由Novartis和 Amgen聯(lián)合開(kāi)發(fā)，也是一個(gè)小分子BACE抑制劑，作用機制與Elenbecestat類(lèi)似，在2015年進(jìn)行的Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗，得到了較好的結果。2017年6月進(jìn)行了隨機、雙盲、多中心的臨床Ⅲ期試驗，實(shí)驗結果預計在2024年得到。
5、Azeliragon
該藥物由vTv Therapeutics公司開(kāi)發(fā)，晚期糖化終產(chǎn)物受體（RAGE）被認為在阿爾茨海默癥中有著(zhù)較為關(guān)鍵作用，該藥是一種新型口服RAGE小分子抑制劑藥物。該藥也具有快速審批通道資格。然而其在2018年4月，得到的Ⅲ期臨床試驗并不理想，目前該公司已暫停臨床研究，后期將全面評估該藥物是否具有進(jìn)一步開(kāi)發(fā)的潛力。列舉這個(gè)藥物就是想說(shuō)明，即使業(yè)界和監管部門(mén)都看好的藥物，在其開(kāi)發(fā)過(guò)程中，失敗也是常見(jiàn)的事，在臨床Ⅲ期試驗中失敗的抗阿爾茨海默癥藥物，比比皆是、不勝枚舉。
6、Crenezumab
由Chugai Pharmaceutical和Genentech開(kāi)發(fā)，為單克隆抗體藥物，是β淀粉樣蛋白抑制劑。在2018年7月22~26日的阿爾茨海默病協(xié)會(huì )國際會(huì )議（AAIC）會(huì )議上，其公布了Ⅱ期臨床試驗結果，表明Crenezumab能夠優(yōu)先結合β淀粉樣蛋白并促進(jìn)去除該物質(zhì)，使腦脊液中β淀粉樣蛋白質(zhì)（Abeta）低聚體水平的持續下降，為疾病的治療帶來(lái)積極的作用。目前Genentech正在進(jìn)行該藥的兩項Ⅲ期臨床試驗。
7、ELND-005
在前文中提到了我國自主研發(fā)的抗阿爾茨海默癥藥物--甘露寡糖二酸（GV-917），該類(lèi)藥物作用機制較為新穎，它可以抑制β淀粉樣蛋白的形成，并且能夠促進(jìn)β淀粉樣蛋白解聚，抑制β淀粉樣蛋白的**。ELND-005是由Transition Therapeutics和Elan聯(lián)合開(kāi)發(fā)的糖類(lèi)藥物，作用機制與GV-917類(lèi)似。該藥于2013年獲得了快速審批通道認定。
8、Trigriluzole
該藥是利魯唑的前藥，為谷氨酸調節劑，BioHaven Pharmaceutical公司正在開(kāi)發(fā)其用于治療運動(dòng)失調和阿爾茨海默癥，不幸的是2017年10月運動(dòng)失調的臨床試驗失敗。在2017年9月開(kāi)始了阿爾茨海默癥的臨床Ⅱ期試驗。在2018年7月份開(kāi)始了臨床Ⅲ期試驗，目前正在進(jìn)行中。
三、 小結
以上介紹了目前在研的阿爾茨海默癥藥物，除了Azeliragon，剩下的藥物似乎都有上市的可能性，然而正如前所述，作為近年來(lái)失敗率的藥物研發(fā)領(lǐng)域，這些藥物未來(lái)的命運仍"撲朔迷離"，最后也希望我們的國產(chǎn)藥GV-917也能在該領(lǐng)域大放異彩。
作者簡(jiǎn)介：W&D，醫藥行業(yè)從業(yè)人員，對立項調研、專(zhuān)利檢索分析、醫藥行業(yè)動(dòng)態(tài)、醫藥新技術(shù)新方法感興趣，希望通過(guò)自己的寫(xiě)作，與大家分享、探討醫藥行業(yè)變化。
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