一、 簡(jiǎn)介
目前，新藥開發(fā)的難度逐漸增大，對(duì)于藥企來(lái)說(shuō)不單單是研發(fā)成本的快速增加，同時(shí)FDA等監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)于新藥申請(qǐng)要求不斷嚴(yán)格，如果在研究階段，能夠得到FDA的關(guān)注和政策上的支持，對(duì)于新藥的研發(fā)無(wú)疑是巨大的鼓舞和幫助，"突破性療法"認(rèn)證成為了獲得這種關(guān)注和支持的較為實(shí)用的途徑。所謂 "突破性療法"認(rèn)證是指被開發(fā)單用或與一種或多種其他藥物聯(lián)用于治療嚴(yán)重或危及生命的疾病，且初步臨床試驗(yàn)表明，在一個(gè)或多個(gè)有臨床意義的終點(diǎn)指標(biāo)上，該藥較現(xiàn)有療法有顯著改善，如臨床開發(fā)早期觀察到的明顯療效。當(dāng)獲得FDA"突破性療法"認(rèn)證，會(huì)得到一系列優(yōu)惠待遇，如快速通道認(rèn)定的特權(quán)、FDA 官員的悉心指導(dǎo)（早在Ⅰ期臨床開發(fā)階段便可開始，以推進(jìn)一項(xiàng)高效藥物開發(fā)計(jì)劃的實(shí)施）以及有高級(jí)管理者和資深評(píng)審人員參與對(duì)開發(fā)計(jì)劃進(jìn)行積極協(xié)作性的跨學(xué)科評(píng)審等。羅氏公司治療自閉癥譜系的藥物Balovaptan于2018年1月30日獲得了FDA突破性療法認(rèn)證。
自閉癥譜系障礙(ASD)是指一種廣泛性發(fā)展障礙，多發(fā)生于兒童身上，主要表現(xiàn)為社會(huì)交流障礙、語(yǔ)言交流障礙、重復(fù)刻板行為，該類障礙對(duì)于兒童和家庭帶來(lái)了巨大的**壓力和生活成本。ASD的發(fā)病率估計(jì)在2.64%，目前還沒(méi)有相關(guān)的藥物治療方案，羅氏在研的Balovaptan有望為ASD患者帶來(lái)希望。
藥物基本信息：
英文名：Balovaptan（RG7314）；
分子式：C22H24ClN5O
結(jié)構(gòu)式：
藥物作用機(jī)制：
相關(guān)的動(dòng)物和人類實(shí)驗(yàn)表明，血管加壓素1a(V1a)受體參與了調(diào)節(jié)ASD患者關(guān)鍵社會(huì)行為的功能。作為V1a受體拮抗劑，Balovaptan正是通過(guò)其拮抗V1a受體，從而在臨床實(shí)驗(yàn)中，顯示出可以改善ASD患者社交溝通功能的潛力。
在后期市場(chǎng)方面，由于該藥目前正處于臨床試驗(yàn)階段，市場(chǎng)情況還不可知，但是考慮到ASD患者目前尚無(wú)有效治療藥物，該藥物的出現(xiàn)將會(huì)為患者帶來(lái)希望，即使不考慮市場(chǎng)利益，在社會(huì)意義方面也是巨大的。
專利保護(hù)情況：
該藥目前尚在臨床試驗(yàn)階段，能否上市還未可知，通過(guò)檢索到的專利來(lái)看，均為羅氏公司持有，其他公司尚未開展相關(guān)研究。以上表格僅羅列了PCT、美國(guó)和中國(guó)的專利情況，其中美國(guó)和中國(guó)的專利的內(nèi)容與兩篇PCT專利內(nèi)容相同，為同族專利， WO2015024819A115 和WO2015082370A1在全球范圍內(nèi)共有15篇同族專利，另外WO2010060836A1是羅氏公司最早的一篇PCT專利，有50篇同族專利（包括授權(quán)和審查中的專利），該P(yáng)CT進(jìn)入中國(guó)的專利CN102227428B已于2015年3月25日獲得授權(quán)，該專利較為全面地保護(hù)了化合物結(jié)構(gòu)、制備方法、用途等。
二、 化合物制備方法
目前，已披露的關(guān)于Balovaptan的研究很少，僅從上述專利中獲得了一些信息，具體如下：
上述路線為專利WO2010060836A1披露的合成方法，首先化合物6和7反應(yīng)生成化合物8，經(jīng)硝基還原、環(huán)合得到化合物10，化合物10在勞森試劑作用下，得到了化合物4；化合物11在丁醇溶液中與水合肼在120℃條件下反應(yīng)68小時(shí)，得到化合物5，化合物5再與上面的化合物4環(huán)合，得到的化合物3脫Boc保護(hù)后得到化合物2，化合物2與甲醛作用生成終產(chǎn)物Balovaptan（化合物1）。
上圖是專利 WO2015082370A1披露出的合成路線，合成步驟較多。首先化合物5和化合物6在N-甲基吡咯烷酮中，加入2-甲基-2-丁醇鈉，80~85℃反應(yīng)60小時(shí)以上得到化合物7，然后再與羰基二咪唑在四氫呋喃中反應(yīng)16小時(shí)以上，再加入水合肼得到化合物8，再與氯乙酰氯形成化合物9，化合物9在乙腈溶液中與三氟甲磺酸酐作用，閉環(huán)反應(yīng)得到化合物3；化合物10與甲胺作用，形成化合物11，再經(jīng)硼氫化鈉還原，得到了化合物12，化合物12再經(jīng)氫氣加壓還原，得到了化合物4，化合物4與上面得到的化合物3在乙腈中，碳酸氫鈉條件下，回流24小時(shí)，得到化合物2，在四氫呋喃中，三氟乙酸條件下進(jìn)行環(huán)合，最后得到了終產(chǎn)物Balovaptan（化合物1）
以上兩種制備方法均存在反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、反應(yīng)步驟長(zhǎng)、不適宜工業(yè)化應(yīng)用等特點(diǎn)，考慮到該藥目前僅處于臨床試驗(yàn)階段，筆者相信隨著該藥今后的順利上市，在引起業(yè)界關(guān)注之后，應(yīng)該會(huì)不斷出現(xiàn)簡(jiǎn)便、高效的制備方法。
三、 小結(jié)
ASD是較為嚴(yán)重的兒童疾病，其將會(huì)對(duì)兒童今后成長(zhǎng)產(chǎn)生巨大的影響，在目前市面上沒(méi)有行之有效的治療藥物的前提下，羅氏Balovaptan的出現(xiàn)，將會(huì)為患者們帶來(lái)巨大希望，后期將持續(xù)關(guān)注該藥的研究進(jìn)展。
以上內(nèi)容，如有不當(dāng)之處，敬請(qǐng)批評(píng)指正。
參考文獻(xiàn)：
1． Social 'wanting' dysfunction in autism:neurobiological underpinnings and treatment implications；Kohls et al. Journal of Neurodevelopmental Disorders 2012, 4:10
2． WO2010060836A1
3． WO2015082370A1
4． https://analytics.zhihuiya.com/home
5． http://www.medsci.cn/
作者簡(jiǎn)介：W&D，醫(yī)藥行業(yè)從業(yè)人員，對(duì)立項(xiàng)調(diào)研、專利檢索分析、醫(yī)藥行業(yè)動(dòng)態(tài)、醫(yī)藥新技術(shù)新方法感興趣，希望通過(guò)自己的寫作，與大家分享、探討醫(yī)藥行業(yè)變化。
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