8月26日，映恩生物悄然在美國臨床試驗官網(wǎng)登記了其ADAM9 ADC藥物DB-1317的I期研究，標(biāo)志著這家新興ADC藥企正式開啟海外臨床探索。在當(dāng)前ADC賽道競爭白熱化、靶點日趨集中的背景下，映恩選擇了一個曾有項目折戟、全球僅5款在研的靶點--ADAM9。

       一、DB-1317 的破局之路

       此次開展的 DB-1317-101 研究采用了經(jīng)典的 Ia/Ib 期設(shè)計 ，這是新藥研發(fā)過程中常見且關(guān)鍵的臨床試驗階段。該研究計劃招募 183 例晚期實體瘤患者，試驗地點涵蓋美國和澳大利亞的多中心。這種多中心的試驗設(shè)計能夠納入更具多樣性的患者群體，使研究結(jié)果更具廣泛適用性和代表性。

       Ia 階段主要聚焦于劑量遞增與安全性評估。研究人員將評估 DB-1317 的 5 個遞增劑量水平，給藥周期設(shè)定為每 3 周一次（Q3W）。在這個階段，通過逐步增加藥物劑量，密切觀察患者對不同劑量的耐受程度，從而確定藥物的最大耐受劑量（MTD）或最大給藥劑量（MAD），為后續(xù)試驗提供重要的安全劑量參考。這一過程如同小心翼翼地探索未知領(lǐng)域，每一步劑量的增加都關(guān)乎著試驗的安全性與有效性，只有在確?；颊甙踩那疤嵯拢拍苓M一步探索藥物的最佳劑量范圍。

       Ib 期則是在 Ia 期劑量遞增完成并確定 MTD 或 MAD 后展開，根據(jù) Ia 期觀察到的特定實體瘤初步抗腫瘤活性，決定是否開啟至多 3 個隨機擴展隊列，每個隊列針對特定瘤種，且每個隊列預(yù)計招募 40 名患者，Ib 期臨床總計預(yù)計招募 120 例患者 。這一階段就像是在初步探索的基礎(chǔ)上，進一步深入挖掘藥物在不同瘤種中的治療潛力，通過擴大樣本量和針對特定瘤種的研究，更精準地評估藥物的療效、安全性及藥代動力學(xué)等關(guān)鍵指標(biāo)。

       在適應(yīng)癥選擇上，DB-1317 尤其注重在胃癌、胰腺癌等難治性實體瘤中尋找突破信號。胃癌和胰腺癌一直是癌癥治療領(lǐng)域的難題，它們具有高度的侵襲性和轉(zhuǎn)移性，患者的預(yù)后往往較差。以胃癌為例，其發(fā)病機制復(fù)雜，早期癥狀不明顯，多數(shù)患者確診時已處于中晚期，對現(xiàn)有治療手段的響應(yīng)率較低。胰腺癌更是因其特殊的解剖位置和生物學(xué)特性，被稱為 "癌中之王"，手術(shù)切除難度大，對化療和放療的敏感性也不理想。DB-1317 將這些難治性實體瘤作為重點研究對象，一旦取得突破，將為這些患者帶來新的治療希望。這種靈活且針對性強的試驗設(shè)計，既有效控制了研究風(fēng)險，又為后續(xù)注冊研究預(yù)留了充足的空間，有望在 ADC 藥物治療晚期實體瘤領(lǐng)域開辟新的道路。

       二、ADAM9 靶點剖析

       ADAM9，全稱 ADAM metallopeptidase domain 9，屬于 ADAM 家族（金屬蛋白酶蛋白） ，是一種廣泛表達于多種實體瘤的膜錨定蛋白。其在腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程中扮演著多重角色，通過多種機制參與腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移和血管生成等關(guān)鍵過程。

       在血管生成方面，ADAM9 同樣發(fā)揮著關(guān)鍵作用。有研究表明，ADAM9 可以介導(dǎo)血管生成因子白細胞介素 8（IL-8）的表達，IL-8 會與它的高親和力受體 CXCR-2 結(jié)合并激活，進而促進血管生成。來自 ADAM9 沉默的細胞的條件培養(yǎng)基會抑制人臍帶靜脈內(nèi)皮細胞的管子形成，沉默 ADAM9 也會抑制體內(nèi)的血管生成 。這些研究結(jié)果都表明 ADAM9 通過增加腫瘤中各種血管生成蛋白的活性參與腫瘤血管生成過程?；?ADAM9 在實體瘤中的這些作用機制，它成為 ADC 靶點具有一定的理論依據(jù)。通過將細胞毒性藥物與靶向 ADAM9 的抗體偶聯(lián)，有望實現(xiàn)對高表達 ADAM9 的腫瘤細胞的精準殺傷，從而達到治療腫瘤的目的。

       然而，ADAM9 靶點的開發(fā)并非一帆風(fēng)順。艾伯維與 MacroGenics 合作的 IMGC936 的失敗就是一個典型案例。IMGC936 是一款靶向 ADAM9 的 ADC，由高親和力的人源化單克隆抗體、美登木素生物堿微管抑制劑載荷和穩(wěn)定的三肽接頭組成，藥物抗體比（DAR）為 2 。在 I 期臨床試驗中，它并沒有達到預(yù)期內(nèi)的安全性和有效性目標(biāo)，MacroGenics 和艾伯維因此決定終止其開發(fā)。這一失敗案例揭示了 ADAM9 靶點在實際開發(fā)中的復(fù)雜性。一方面，雖然 ADAM9 在多種腫瘤中高表達，但腫瘤細胞的異質(zhì)性以及 ADAM9 在不同腫瘤微環(huán)境中的功能差異，可能導(dǎo)致藥物對腫瘤細胞的靶向性和殺傷效果不如預(yù)期。另一方面，ADC 藥物的設(shè)計和優(yōu)化涉及多個關(guān)鍵因素，包括抗體的特異性、連接子的穩(wěn)定性和裂解特性、有效載荷的選擇和劑量等。IMGC936 的失敗可能是這些因素中的一個或多個沒有達到最佳組合，從而導(dǎo)致藥物在體內(nèi)無法有效地將有效載荷遞送至腫瘤細胞，或者在遞送過程中產(chǎn)生了不可接受的毒性。

       對于映恩生物的 DB-1317 來說，要克服這些障礙，需要在技術(shù)優(yōu)化上做足功夫。在連接子和有效載荷的選擇上，要充分考慮其在體內(nèi)的穩(wěn)定性和釋放特性，確保有效載荷能夠在腫瘤細胞內(nèi)有效釋放，發(fā)揮殺傷作用。也需要對整個 ADC 分子的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)進行深入研究，優(yōu)化給藥方案，以提高藥物的療效和安全性。

       三、全球競爭格局：5 款在研藥物的角逐

       在全球范圍內(nèi)，ADAM9 ADC 領(lǐng)域目前尚處于早期開發(fā)階段，僅有 5 款藥物在研 。除映恩生物的 DB-1317 外，其他幾款藥物也各有進展。

       MacroGenics 將其ADC研發(fā)經(jīng)驗傾注于MGC028之上。該藥物采用新型拓撲異構(gòu)酶I抑制劑SYNtecan E作為有效載荷，并設(shè)計了約等于4的藥物抗體比（DAR），旨在實現(xiàn)療效與毒副作用間的優(yōu)化平衡。目前，其I期臨床試驗已覆蓋非小細胞肺癌、胰腺癌及膽道癌等多種實體瘤適應(yīng)癥。在臨床進展上，MGC028 的 I 期試驗已經(jīng)在進行中，這使得它在時間上比處于臨床申報階段和臨床前階段的部分競品更具優(yōu)勢。

       百濟神州的 ADAM9 ADC 目前處于申請臨床階段。雖然關(guān)于這款藥物的具體技術(shù)細節(jié)和臨床前數(shù)據(jù)尚未大量公開，但百濟神州作為一家在全球具有廣泛影響力的生物醫(yī)藥公司，擁有強大的研發(fā)實力和豐富的資源。其在腫瘤藥物研發(fā)領(lǐng)域的深厚積累，可能為這款 ADAM9 ADC 的開發(fā)提供堅實的技術(shù)和資金支持。

       而艾伯維與 MacroGenics 合作開發(fā)的 IMGC936，前文已提到，由于臨床 I 期試驗結(jié)果未達預(yù)期的安全性和有效性目標(biāo)，已于 2024 年 3 月終止開發(fā) 。盡管如此，MacroGenics 并未放棄 ADAM9 靶點的開發(fā)，而是繼續(xù)推出了 MGC028，這也從側(cè)面反映出 ADAM9 靶點的潛力仍然被看好。

       映恩生物的 DB-1317 在技術(shù)上據(jù)信沿用了已驗證的 DB-1303 技術(shù)基礎(chǔ) 。DB-1303 是映恩生物的一款 HER2 ADC 藥物，在臨床開發(fā)過程中積累了一定的技術(shù)經(jīng)驗和數(shù)據(jù)。DB-1317 借鑒這一技術(shù)基礎(chǔ)，可能在抗體的選擇、連接子的設(shè)計以及有效載荷的運用等方面具有一定的優(yōu)勢，有望更快地推進臨床開發(fā)。在臨床進展方面，DB-1317 啟動的海外 I 期臨床，使其在全球 ADAM9 ADC 競爭中占據(jù)了一定的先發(fā)優(yōu)勢，能夠更早地獲取臨床數(shù)據(jù)，為后續(xù)的研發(fā)決策提供依據(jù)。

       盡管目前 ADAM9 ADC 賽道尚未擁擠，但競爭格局已初現(xiàn)端倪。前有 MNC（跨國制藥公司）退場，如艾伯維終止 IMGC936 的開發(fā)，這給整個賽道帶來了一定的警示；后有巨頭環(huán)伺，像百濟神州等公司憑借其強大的實力隨時可能在該領(lǐng)域發(fā)力。DB-1317 要在這樣的競爭環(huán)境中脫穎而出，關(guān)鍵在于以差異化數(shù)據(jù)證明其技術(shù)平臺優(yōu)勢和臨床價值。在技術(shù)平臺優(yōu)勢方面，映恩生物構(gòu)建的 4 大 ADC 技術(shù)平臺，可能為 DB-1317 提供了獨特的技術(shù)支持，使其在藥物的設(shè)計和優(yōu)化上能夠有更多的創(chuàng)新點。在臨床價值方面，DB-1317 需要在臨床試驗中展現(xiàn)出良好的療效和安全性，尤其是在胃癌、胰腺癌等難治性實體瘤的治療上，若能取得優(yōu)于競品的臨床數(shù)據(jù)，將大大提升其市場競爭力。

       四、映恩生物戰(zhàn)略布局

       映恩生物在 ADC 藥物研發(fā)領(lǐng)域迅速崛起，得益于前瞻性戰(zhàn)略布局和強大技術(shù)平臺。公司構(gòu)建四大全球知識產(chǎn)權(quán)新一代 ADC 技術(shù)平臺：DITAC（免疫毒素抗體偶聯(lián)）、DIBAC（創(chuàng)新雙特異性抗體偶聯(lián)）、DIMAC（免疫調(diào)節(jié)抗體偶聯(lián)）和 DUPAC（獨特有效載荷抗體偶聯(lián)） ，協(xié)同支撐管線研發(fā)。

       DITAC 是核心技術(shù)，基于拓撲異構(gòu)酶抑制劑構(gòu)建，優(yōu)化毒素結(jié)構(gòu)與連接子，穩(wěn)定性高、靶向精準、毒素清除快，已在多地區(qū)完成超 2000 名患者全球臨床驗證。DIBAC 是新一代雙特異性 ADC 技術(shù)，能精準識別腫瘤、協(xié)同增強抗癌活性，在難治性實體瘤研究中效果優(yōu)于單靶點 ADC。DIMAC 是 ADC 技術(shù)在自身免疫病治療領(lǐng)域突破，結(jié)合免疫調(diào)節(jié)有效載荷，臨床前研究展現(xiàn)抗炎活性，提供新治療策略。DUPAC 以創(chuàng)新機制打破傳統(tǒng)局限，專注新型非傳統(tǒng)細胞毒機制有效載荷開發(fā)，臨床前研究有直接殺傷及旁觀者效應(yīng)，為解決腫瘤耐藥提供新思路。

       DB - 1317 沿用 DB - 1303 技術(shù)基礎(chǔ)，可能借鑒 DITAC 等平臺在毒素載荷、連接子設(shè)計等技術(shù)經(jīng)驗。映恩生物利用模塊化技術(shù)平臺，采用梯度化、系統(tǒng)化開發(fā)策略推進管線迭代，多領(lǐng)域拓展 ADC 藥物治療邊界。在資本和與 BioNTech 合作加持下，獲資金和資源加速產(chǎn)品研發(fā)及商業(yè)化，借助 BioNTech 網(wǎng)絡(luò)布局全球。

       最后

       映恩生物海外臨床的啟動，不僅是一次藥物試驗的開始，更是中國ADC藥企技術(shù)自信與戰(zhàn)略出海的關(guān)鍵一步。在IMGC936失利之后，ADAM9靶點亟需新的臨床驗證，而DB-1317的出現(xiàn)無疑為這一領(lǐng)域注入了新的變量。映恩憑借其多元化的技術(shù)平臺和快速推進的執(zhí)行力，有望在細分靶點中開辟出新的治療路徑。然而，ADC研發(fā)從來都是科學(xué)、資本與運氣的高度博弈，DB-1317能否在激烈競爭中脫穎而出，仍需臨床數(shù)據(jù)給出最終答案。未來2-3年，隨著多項讀出的推進，映恩或?qū)⒊蔀橹袊鳤DC出海浪潮中又一值得關(guān)注的案例。

       參考：

       1、 映恩生物公司官網(wǎng)

       2、 各公司官網(wǎng)

       3、 Insight數(shù)據(jù)庫