近年來，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）新藥研發(fā)取得了一定進(jìn)展，如阿爾茨海默病領(lǐng)域侖卡奈單抗、多奈單抗獲批；帕金森病領(lǐng)域艾伯維的ABBV-951、Cerevel的Tava podium關(guān)注度較高；精神分裂癥領(lǐng)域KarXT獲批；抑郁癥領(lǐng)域綠葉制藥的托魯?shù)匚睦ㄐ莲@批等。但CNS藥物研發(fā)仍面臨血腦屏障、致病機(jī)制不明、動物模型驗(yàn)證難等諸多挑戰(zhàn)。
一、CNS新藥研發(fā)機(jī)制
1.1 靶向神經(jīng)遞質(zhì)受體
神經(jīng)遞質(zhì)受體是神經(jīng)細(xì)胞表面或內(nèi)部的蛋白質(zhì)分子，當(dāng)神經(jīng)遞質(zhì)與受體結(jié)合時(shí)，會引發(fā)一系列細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，從而調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞的活動。通過設(shè)計(jì)能夠特異性結(jié)合于特定神經(jīng)遞質(zhì)受體的藥物分子，可以有效地增強(qiáng)或抑制該遞質(zhì)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進(jìn)而對神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能進(jìn)行精確調(diào)控。
1.2 調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)代謝
神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放、再攝取和降解等過程，通常會受到多種酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的調(diào)控。通過調(diào)節(jié)這些酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性，則能夠影響神經(jīng)遞質(zhì)的水平從而達(dá)到治療疾病的目的。
1.3 免疫調(diào)節(jié)機(jī)制
中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的免疫細(xì)胞如小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞等，在神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮著重要作用。通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活性、炎癥因子的釋放等，可以減輕神經(jīng)炎癥，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。
1.4 基因治療機(jī)制
通過基因編輯技術(shù)，糾正或修復(fù)與CNS疾病相關(guān)的基因缺陷，從根本上治療疾病。如針對某些遺傳性神經(jīng)退行性疾病，如脊髓性肌萎縮癥（SMA），通過基因治療藥物將正常的SMN1基因?qū)牖颊呒?xì)胞，恢復(fù)其功能。
圖1 局部中樞神經(jīng)系統(tǒng)給藥途徑（圖源：Nature Reviews Materials）
二、CNS新藥研發(fā)市場行情
隨著全球人口老齡化不斷加劇，伴隨高強(qiáng)度工作以及快節(jié)奏生活壓力導(dǎo)致的精神健康問題日益嚴(yán)峻，CNS疾病的發(fā)病率不斷上升，亟需開展CNS藥物研發(fā)。2019年全球CNS藥物市場規(guī)模為1245億美元，為第四大藥物市場。根據(jù)弗若斯特沙利文分析提供的數(shù)據(jù)，未來3年全球的CNS藥物市場預(yù)計(jì)繼續(xù)保持穩(wěn)定的增長，并將于2028年突破1500億美元。
圖2 2018年至2028年（預(yù)測）全球神經(jīng)科學(xué)藥物市場（數(shù)據(jù)來源：弗若斯特沙利文分析；作者繪制）
三、CNS新藥研發(fā)進(jìn)展
3.1 阿爾茨海默病
（一）已上市藥物
2024年1月9日，衛(wèi)材的侖卡奈單抗注射液獲NMPA批準(zhǔn)，適用于治療阿爾茨海默病所致的輕度和早期癡呆癥狀（包括輕度認(rèn)知障礙）。2024年12月18日，禮來的多奈單抗注射液也獲NMPA批準(zhǔn)上市，關(guān)鍵性III期臨床研究研究顯示，對于疾病進(jìn)展較早的患者，接受治療后記憶或認(rèn)知衰退速度與安慰劑相比顯著減緩了35%。其中，侖卡奈單抗（每兩周靜脈注射一次）可靶向β淀粉樣蛋白寡聚體和原纖維，阻止其聚集成斑塊；多奈單抗（四周靜脈注射一次）則直接靶向并清除已存在的淀粉樣斑塊。
（二）在研藥物
目前，全球在研新藥超600款，例如靶向N3pG淀粉樣蛋白亞型的抗體藥物Remtèrentug、針對淀粉樣蛋白聚集和神經(jīng)毒性的口服小分子抑制劑ALZ-801、人源化的抗tau IgG4單克隆抗體Semorinemeb、靶向tau蛋白類JNJ-63733657注射液等。
3.2 帕金森病
（一）已上市藥物
2024年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Amneal Pharmaceuticals研發(fā)的卡比多巴與左旋多巴緩釋膠囊產(chǎn)品，有望改善患者的運(yùn)動癥狀并帶來更優(yōu)的治療感受。
（二）在研藥物
國內(nèi)躍賽生物的干細(xì)胞技術(shù)產(chǎn)品UX-DA001注射液已獲得CDE的臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可（IND），其主要適應(yīng)證為原發(fā)性帕金森病。
3.3 精神分裂癥
（一）已上市藥物
Karuna Therapeutics和百時(shí)美施貴寶聯(lián)合開發(fā)的毒蕈堿乙酰膽堿受體激動劑KarXT的新藥上市申請已于2024年獲得FDA批準(zhǔn)。此外，2024年，綠葉制藥的Erzofri注射液也批準(zhǔn)FDA上市，主要用于改善患者因中斷治療或自行減藥而導(dǎo)致的病情反復(fù)等。
圖3 精神分裂癥新藥KarXT獲批（圖源：FDA官網(wǎng)）
（二）在研藥物
2025年3月，1類新藥NH140068片獲批臨床，主要用于治療精神分裂癥。除此之外，目前正進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)的LU AF35700/NHL35700小分子靶向藥，其特點(diǎn)是能夠靶向多巴胺、血清素和腎上腺素受體，預(yù)期有助于減輕患者的副作用。
圖4 新藥NH140068片獲批臨床（圖源：CDE官網(wǎng)）
3.4 抑郁癥
（一）已上市藥物
鹽酸托魯?shù)匚睦ㄐ辆忈屍蔷G葉制藥研發(fā)的產(chǎn)品并2023年獲批上市。III期臨床研究表明，患者服用該藥物后，其焦慮感、遲滯/疲憊感、對事物失去興趣以及思維清晰度等問題得到顯著改善，表明該藥對于實(shí)現(xiàn)抑郁癥的全面、穩(wěn)定康復(fù)具有良好前景。
（二）在研藥物
NBI-1065845是Neurocrine Biosciences研發(fā)的用于治療重度抑郁癥的藥物。II期臨床研究結(jié)果顯示，其在第28天和第56天的蒙哥馬利-阿斯伯格抑郁量表（MADRS）中與安慰劑相比，實(shí)現(xiàn)了主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)。
四、CNS新藥研發(fā)面臨的挑戰(zhàn)
4.1 血腦屏障阻礙
血腦屏障是高度選擇性的屏障，將大腦與身體其他部分隔開，能進(jìn)入神經(jīng)中樞的藥物分子有限。藥物設(shè)計(jì)中增加親脂性會影響水溶性，從而使得給藥困難。
4.2 疾病機(jī)制不明
CNS疾病的一大共性在于其緩慢的退行性進(jìn)展，然而，其發(fā)病根源錯綜復(fù)雜且未被完全揭示。這種機(jī)制上的不確定性，不僅讓實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)變得異常棘手，也使得藥物研發(fā)難以有的放矢，無法精確作用于導(dǎo)致神經(jīng)功能持續(xù)惡化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。
圖5 不同疾病類型的中樞神經(jīng)系統(tǒng)給藥面臨的挑戰(zhàn)（圖源：Nature Reviews Materials）
4.3 缺乏有效標(biāo)志物
疾病機(jī)制缺失使臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)困難，病人報(bào)告效果主觀性強(qiáng)，難以客觀測量和評估疾病，導(dǎo)致臨床試驗(yàn)中療效判斷困難。
4.4 毒副作用較大
治療抑郁癥的藥物可能引起高血壓、自殺傾向等副作用，影響藥物進(jìn)入市場銷售，導(dǎo)致收益過低。一些藥物效果好但毒副作用大，最終導(dǎo)致試驗(yàn)失敗。
總結(jié)
盡管中樞神經(jīng)系統(tǒng)新藥研發(fā)雖面臨諸多挑戰(zhàn)，但隨著技術(shù)進(jìn)步和對疾病認(rèn)識的深入，已取得一定成果。未來，隨著更多生物標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞療法、基因治療等新型治療方式的出現(xiàn)，神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療將有更長足的進(jìn)步和更顯著的突破，有望為患者帶來希望。
參考資料：
[1] 《中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）藥物研發(fā)報(bào)告》
[2] Nance E, Pun SH, Saigal R, Sellers DL. Drug delivery to the central nervous system. Nat Rev Mater. 2022 Apr;7(4):314-331. doi: 10.1038/s41578-021-00394-w.
[3] CDE官網(wǎng)，https://www.cde.org.cn/
[4] FDA官網(wǎng)，https://www.fda.gov/
作者簡介：
雅韻，從事藥物治療機(jī)制、藥物臨床試驗(yàn)與藥物研發(fā)等。
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