在腫瘤治療的新時代，依沃西單抗（Ivonescimab, AK112）以其創(chuàng)新的作用機制和顯著的臨床效果，引起了廣泛關注。本文將詳細探討依沃西單抗的作用機制、適應癥以及相關臨床研究，旨在全面展示這一國產創(chuàng)新藥在腫瘤治療領域的突破性進展和廣泛應用前景！
前言
肺癌，作為全球范圍內發(fā)病率與死亡率均居高位的一種常見惡性腫瘤，其威脅不容小覷。根據(jù)最新發(fā)布的2022年數(shù)據(jù)，我國每年新增肺癌病例數(shù)驚人，達到106萬例。肺癌作為導致癌癥死亡的首要因素，其中非小細胞肺癌（NSCLC）占比高達85%。針對特定患者群體——即PD-L1腫瘤比例分數(shù)（TPS）≥1%、同時表皮生長因子受體（EGFR）基因突變和間變性淋巴瘤激酶（ALK）均為陰性的局部晚期或轉移性NSCLC患者，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）已正式批準帕博利珠單抗（Pembrolizumab）作為單藥治療的選擇。
2025年3月8日，來自同濟大學附屬上海肺科醫(yī)院周彩存教授團隊在The Lancet發(fā)表了一篇題為“Ivonescimab versus pembrolizumab for PD-L1-positive non-small cell lung cancer (HARMONi-2): a randomised, double-blind, phase 3 study in China“的文章。本研究納入398名符合條件的晚期PD-L1陽性NSCLC患者，隨機分為AK112治療組和帕博利珠單抗治療組。結果顯示，AK112顯著延長了患者的無進展生存期（PFS），優(yōu)于帕博利珠單抗。
圖1 文章截圖（圖源：The Lancet）
依沃西單抗的作用機制
AK112作為全球首例PD-1/VEGF雙特異性抗體藥物，其獨特性在于其雙頭設計，猶如一把精巧的雙刃劍。一端精準鎖定T淋巴細胞上的PD-1，激活腫瘤免疫治療功能；另一端則緊握VEGF-A，發(fā)揮抗血管生成效果。通過這種雙靶向策略，AK112同時作用于PD-1（程序性死亡蛋白受體-1）和VEGF-A（血管內皮 生長因子-A），實現(xiàn)了“免疫治療與抗血管生成”的協(xié)同效應，為癌癥治療開辟了新的路徑。
圖2 AK112的作用機制（圖源：iScience）
具體來說，依沃西單抗的作用機制包括：
免疫激活：阻斷PD-1與PD-L1/L2的結合，解除腫瘤對免疫系統(tǒng)的抑制，激活T細胞殺傷腫瘤細胞。
抗血管生成：抑制VEGF與受體結合，切斷腫瘤的血液供應，限制其生長和轉移。
協(xié)同增效：通過雙靶點阻斷，既增強抗腫瘤免疫應答，又減少腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制，提升綜合療效。
AK112的適應癥
2024年5月，AK112在我國獲得上市批準，該藥物可以與培美曲塞和卡鉑聯(lián)合使用，為非小細胞肺癌（NSCLC）患者提供新的治療選擇。
圖3 AK112獲批上市（圖源：國家藥品監(jiān)督管理局）
AK112的臨床研究
HARMONi-2研究：III 期臨床研究結果表明：AK112對比帕博利珠單抗，PFS是11.14vs5.82個月，延長了5.3個月，HR值0.51。
其他臨床試驗研究：AK112還在進行多項臨床研究，包括聯(lián)合化療一線治療鱗狀NSCLC、聯(lián)合方案一線治療膽道癌、乳腺癌、胰腺癌、頭頸鱗癌等。
圖4 AK112正在進行的臨床研究（圖源：藥物臨床試驗登記與信息公示平臺）
總結
依沃西單抗作為一種具有創(chuàng)新作用機制的雙特異性抗體，通過同時靶向PD-1和VEGF-A，實現(xiàn)了免疫和抗血管生成雙重治療作用。隨著AK112的進一步研究和應用，未來將在更多癌癥類型中展現(xiàn)出其治療優(yōu)勢，成為腫瘤治療的新標準方案！
參考資料：
[1] Xiong A, Wang L, Chen J, et al. Ivonescimab versus pembrolizumab for PD-L1-positive non-small cell lung cancer (HARMONi-2): a randomised, double-blind, phase 3 study in China. Lancet. 2025 Mar 8;405(10481):839-849. doi: 10.1016/S0140-6736(24)02722-3.
[2] Zhong T, Zhang L, Huang Z, et al. Design of a fragment crystallizable-engineered tetravalent bispecific antibody targeting programmed cell death-1 and vascular endothelial growth factor with cooperative biological effects. iScience. 2024 Dec 31;28(3):111722. doi: 10.1016/j.isci.2024.111722.
[3] 國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）, https://www.nmpa.gov.cn/
[4] 藥物臨床試驗登記與信息公示平臺, http://www.chinadrugtrials.org.cn/index.html
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