導語：分子之戰(zhàn)：生物制劑與小分子藥物在臨床治療中的協同與突破

       在當代醫(yī)學的治療版圖中，生物制劑與小分子藥物均占據著舉足輕重的地位。兩者各具特色，于多種疾病的治療中展現出了無可替代的重要價值。了解它們之間的區(qū)別、研發(fā)現狀進展以及在臨床治療中的應用情況，對于藥物研發(fā)、醫(yī)療工作者與患者均具有重要意義。

       一、生物制劑與小分子藥物的區(qū)別

       1.1 結構與組成不同

       (一)生物制劑是采用生物技術生產的大分子物質，包括蛋白質（如單克隆抗體、重組蛋白等）、多肽、核酸等。這些大分子的結構復雜且多樣，例如單克隆抗體具有高度特異性的抗原結合位點，其由兩條重鏈和兩條輕鏈通過二硫鍵連接而成。

       (二)小分子藥物則通常是化學合成的低分子量有機化合物，其結構相對簡單、規(guī)則。它們的分子量一般在500-1000道爾頓以下，例如阿司匹林（分子量約為180.16）等。

       1.2 作用機制不同

       (一)生物制劑主要通過與特定的細胞表面受體或細胞內靶點結合來發(fā)揮其作用。例如，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）抑制劑能夠特異性地與TNF-α結合，并阻斷其在炎癥反應中的信號傳導途徑，進而緩解炎癥。除此之外，某些單克隆抗體也可以直接針對癌細胞表面的抗原，從而誘導癌細胞凋亡或者增強機體免疫系統對癌細胞的殺傷能力。

       (二)相比較而言，小分子藥物的作用機制較為多樣。一方面，有的小分子藥物可以抑制酶的活性，例如，他汀類藥物通過抑制HMG-CoA還原酶來降低膽固醇水平；此外，還有一些小分子藥物能夠干擾細胞代謝過程，如抗瘧藥黃蒿素可以破壞瘧原蟲的膜結構和線粒體功能。

       1.3 穩(wěn)定性與給藥途徑不同

       (一)生物制劑的穩(wěn)定性較差，比較容易受到溫度、pH值等因素的影響而失活。因此，生物制劑的儲存以及運輸條件通常較為嚴格，很多需要冷鏈物流。在給藥途徑方面，生物制劑大多通過注射（皮下注射、靜脈注射等）的方式給藥，部分也可以通過吸入等方式，但口服生物制劑面臨著諸多技術難題，因為胃腸道的消化酶和環(huán)境容易破壞大分子的結構。

       (二)小分子藥物則相對穩(wěn)定，可以在較寬的溫度和pH范圍內保持活性。此外，小分子藥物的給藥途徑更為豐富，除了常見的口服、注射外，也可以通過外用（例如皮膚用藥）、吸入等多種途徑給藥。

       1.4 免疫原性不同

       (一)生物制劑由于其大分子的外來性質，容易引發(fā)機體的免疫反應，產生抗藥抗體。這些抗藥抗體可能會降低藥物的療效，甚至引起不良反應。例如，在使用某些重組蛋白藥物時，部分患者體內會產生針對該蛋白的抗體，影響藥物的長期治療效果。

       (二)小分子藥物的免疫原性相對較低，但并非完全沒有。一些小分子藥物在體內可能與蛋白質結合形成新的復合物，從而被免疫系統識別為外來物質，引發(fā)免疫反應，不過這種情況相對比較少見。

       二、研發(fā)現狀進展

       2.1 生物制劑研發(fā)進展

       (一)在腫瘤治療領域方面

       免疫檢查點抑制劑是一類重要的生物制劑。例如，程序性死亡受體1（PD-1）及其配體（PD-L1）抑制劑已經取得了巨大的成功，多種癌癥患者在使用這些藥物后獲得了顯著的生存獲益。此外，生物制劑研發(fā)的一大亮點是嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法，該療法通過基因工程技術改造患者自體的T細胞，使其具備特異性識別并消滅癌細胞的能力。需要關注的是，對于炎癥性腸?。↖BD）患者以及活動性或新發(fā)癌癥患者來說，目前已逐漸從小分子治療轉向了即將到來的生物制劑。生物制劑的安全性是一個重要的考慮因素，已有研究表明，與非TNF生物制劑相比，TNF-α拮抗劑的相對安全性并無差異，并且癌癥進展和復發(fā)的風險也較低。

       圖1 生物制劑對IBD的治療（圖源：Journal of Controlled Release）

       (二)在自身免疫性疾病方面

       不斷有新的生物制劑被研發(fā)出來。例如，針對白細胞介素-17（IL-17）通路的抑制劑在治療銀屑病等炎癥性疾病中表現出良好的療效。與此同時，基因治療類的生物制劑也在逐步發(fā)展，盡管目前仍處于早期階段，但已經顯示出治療一些遺傳性疾病的潛力。

       (三)在研發(fā)技術方面

       目前，隨著生物藥的制備工藝不斷提高（包括細胞培養(yǎng)技術、蛋白質純化技術等），單克隆抗體的生產已經從早期的鼠源抗體發(fā)展到人源化抗體和全人源抗體，大大降低了免疫原性。

       2.2 小分子藥物研發(fā)進展

       (一)在新靶點發(fā)現方面

       隨著對疾病發(fā)病機制的深入理解，小分子藥物的靶點不斷被發(fā)現。在腫瘤領域，靶向藥物如表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑針對特定基因突變的癌癥患者具有較好的療效。同時，小分子藥物的化學合成技術也在不斷創(chuàng)新，計算機輔助藥物設計（CADD）等技術被廣泛應用，提高了藥物研發(fā)的效率和成功率。

       (二)在神經系統疾病治療方面

       在神經系統疾病方面，針對阿爾茨海默病等疾病的小分子藥物研發(fā)雖然面臨諸多挑戰(zhàn)，但也取得了一些進展。例如，一些調節(jié)β-淀粉樣蛋白代謝的小分子藥物正在臨床試驗階段。此外，在抗感染領域，新型抗菌小分子藥物的研發(fā)明顯滯后于細菌耐藥性的發(fā)展，但仍然有一些具有新作用機制的藥物處于研發(fā)過程中。

       圖2 小分子藥物的前藥的結構及用途（圖源：Nature Reviews Drug Discovery）

       三、在臨床治療中的應用情況

       3.1 生物制劑的臨床應用

       (一)在腫瘤治療方面

       在腫瘤治療中，生物制劑已經成為多種癌癥的重要治療手段。例如，利妥昔單抗用于治療非霍奇金淋巴瘤，通過特異性地結合B淋巴細胞表面的CD20抗原，誘導B細胞溶解或凋亡。在類風濕關節(jié)炎的治療中，TNF - α抑制劑如阿達木單抗等可以顯著減輕關節(jié)炎癥，改善患者的生活質量。

       (二)在眼科疾病治療方面

       在眼科疾病方面，一些生物制劑也被用于治療濕性年齡相關性黃斑變性（AMD）。例如，雷珠單抗可以抑制血管內皮 生長因子（VEGF），減少視網膜下的新生血管滲漏，從而保護視力。

       （三）在風濕免疫性疾病治療方面

       在風濕免疫性疾病的治療中，生物制劑的應用也變得越來越廣泛。一方面，針對于類風濕關節(jié)炎，生物制劑能有效抑制腫瘤壞死因子等炎癥因子，快速緩解關節(jié)疼痛、腫脹等癥狀，改善關節(jié)功能，延緩骨質破壞進程。例如，強直性脊柱炎患者，生物制劑有助于減輕脊柱炎癥，提高患者的生活質量與活動能力。另一方面，在治療系統性紅斑狼瘡等疾病時，某些生物制劑能夠調節(jié)免疫系統的紊亂狀態(tài)。盡管生物制劑面臨價格昂貴及可能加劇感染風險等挑戰(zhàn)，它們依然為風濕免疫性疾病的治療領域注入了創(chuàng)新活力，引領了治療策略的新方向。

       3.2 小分子藥物的臨床應用

       (一)在心血管疾病治療方面

       小分子藥物在心血管疾病的治療中占據重要地位。例如，β-受體阻滯劑美托洛爾可以降低心率和血壓，減輕心臟負擔，用于治療高血壓、冠心病等疾病。

       (二)在抗感染方面

       在抗感染領域，抗生素（例如，青霉素類、頭孢菌素類）等小分子藥物一直是治療細菌感染的主要藥物。

       (三)在精神疾病治療方面

       在精神疾病方面，“舍曲林”等抗抑郁藥小分子藥物可通過調節(jié)神經遞質的水平，進而改善患者的情緒狀態(tài)，因此在抑郁癥的治療中也被廣泛應用。

       總結

       生物制劑和小分子藥物各有其獨特的優(yōu)勢和應用范圍。生物制劑在大分子靶向治療、免疫調節(jié)等方面表現出色，尤其適用于一些復雜的疾病如腫瘤和自身免疫性疾病。小分子藥物則以其穩(wěn)定性好、給藥途徑多樣等特點在多種常見疾病的治療中發(fā)揮著基礎性的作用。隨著藥物研發(fā)的不斷深入，二者也有望在更多的疾病治療領域相互補充，從而為患者帶來更多福祉。除此之外，也需要重點關注生物制劑和小分子藥物各自的不良反應和安全性問題，從而確保臨床應用的合理性以及有效性。

       參考資料：

       [1] Holmer AK, Luo J, Russ KB, et al. Comparative Safety of Biologic Agents in Patients With Inflammatory Bowel Disease With Active or Recent Malignancy: A Multi-Center Cohort Study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2023 Jun;21(6):1598-1606.e5. doi: 10.1016/j.cgh.2023.01.002.

       [2] Fralish Z, Chen A, Khan S, et al. The landscape of small-molecule prodrugs. Nat Rev Drug Discov. 2024 May;23(5):365-380. doi: 10.1038/s41573-024-00914-7.

       [3] Yang J, Li D, Zhang M, et al. From the updated landscape of the emerging biologics for IBDs treatment to the new delivery systems. J Control Release. 2023 Sep;361:568-591. doi: 10.1016/j.jconrel.2023.08.007.

       作者簡介：雅韻，從事藥物治療機制、藥物臨床試驗與藥物研發(fā)等。