GLP-1爭奪百億美元MASH新大陸的號角，由司美格魯肽正式吹響。
8月15日，8月17日，司美格魯肽正式獲FDA批準，用于治療代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）伴中重度肝纖維化（F2-F3期）。
僅憑減重與糖尿病兩大適應癥，就足以將GLP-1推上藥王之位，這意味著隨著MASH市場開啟，GLP-1浪潮將再度掀起一波狂瀾。
對于已經成為超級重磅炸彈的司美格魯肽來說，也將在300億美元之上，更進一步?；谶@一預期，諾和諾德股價盤后漲超7%。
接下來，整個MASH市場的焦點勢必是GLP-1的商業(yè)表現(xiàn)，以及GLP-1究竟是對現(xiàn)有及在研MASH新藥的顛覆，還是聯(lián)合用藥的最佳拍檔？
一切還有待時間的驗證。然而，隨著GLP-1正式打入MASH市場，也提醒著我們，無論華爾街的預期如何搖擺，GLP-1沖擊波，不會放慢腳步。
在創(chuàng)新藥的世界里在創(chuàng)新藥領域，向來是弱肉強食。一款療效更好的新機制藥物的出現(xiàn)，往往會對現(xiàn)有選手帶來毀滅性打擊。
無論MASH還是其他新大陸，終究是強者的戰(zhàn)場。
搶灘千億市場
MASH是一片超級大藍海。
一方面，患者有著明確的治療需求。因為約20%的MASH患者可能在3-4年時間內，從肝纖維化加重進一步發(fā)展成為肝硬化患者，導致肝衰竭等問題，并且還有概率致癌。
另一方面，據(jù)弗若斯特沙利文分析，2020年全球MASH患病人數(shù)達3.51億人，至2030年患病人數(shù)將增加至4.86億；全球MASH藥物市場預計2030年將達到322億美元。
嚴重的疾病負擔加上快速增加的人數(shù)，吸引了諸多藥企的布局，但由于疾病機制復雜等因素，過去幾十年來，MASH被稱作研發(fā)黑洞，超百款藥物折戟于此。
直到2024年，Madrigal的MASH新藥Rezdiffra獲批上市，成為第一個吃螃蟹的人。GLP-1的橫空出世，則為MASH帶來了新的可能性。
目前，在MASH領域最廣泛接受的發(fā)病機制是二次打擊假說。即肥胖、糖尿病等因素給肝臟帶來了初次打擊，誘發(fā)肝臟脂肪聚集。
在此基礎上，多種細胞或炎癥因子導致脂肪酸過氧化，使肝細胞遭受第二次打擊，造成炎癥、壞死和纖維化。
簡單概括，肥胖、糖尿病是MASH的主要誘導因素；恰恰，GLP-1也是解決兩大問題的利器。因此，GLP-1治療MASH疾病的獲益可能性自然極大。
司美格魯肽也在臨床中證明了自己。
此次其獲批MASH適應癥，是基于三期ESSENCE研究的第一部分。結果顯示，在第72周時，接受司美格魯肽治療的患者中有36.8%實現(xiàn)了肝纖維化改善且脂肪性肝炎未加重，安慰劑組為22.4%。此外，接受司美格魯肽治療的患者中有62.9%實現(xiàn)了脂肪性肝炎的緩解且肝纖維化未加重，安慰劑組為34.3%。
隨著司美格魯肽的獲批，意味著MASH患者又迎來一種新的治療選擇。對此，諾和諾德首席科學官兼研發(fā)負責人Martin Holst Lange表示，司美格魯肽作為首個且唯一獲批用于MASH治療的GLP-1療法，地位獨一無二。
更重要的是，這也補充了司美格魯肽已證實的減重、心血管獲益以及廣泛的證據(jù)基礎。
考慮到MASH藍海的價值兌現(xiàn)才剛剛起步。上市剛剛滿一年，Rezdiffra銷售額已經達到3.17億美元。這樣的成績，超出市場預期，也讓市場看到MASH賽道的爆發(fā)力。
隨著司美格魯肽的進攻，這個百億美元市場或許將加速爆發(fā)，帶動GLP-1進一步突破天花板。
顛覆還是聯(lián)合
GLP-1進軍MASH，早在預期之內。
而這次司美格魯肽的破冰，也僅是個開始。其身后，是超過60款在研 MASH相關GLP-1類藥物組成的龐大艦隊。其中，禮來的替爾泊肽正處于3期臨床階段，另有至少12款GLP-1相關產品已進入2期試驗。
此外，還陸續(xù)有新玩家入場，有數(shù)據(jù)顯示GLP-1已經成為MASH的第一大臨床靶點，藥企研發(fā)熱情額外高漲。
對于MASH市場來說，接下來的焦點勢必是GLP-1的表現(xiàn)，究竟是對現(xiàn)有及在研MASH新藥的顛覆，還是一個強強聯(lián)合的拍檔。這個問題的答案，也關乎著整個賽道未來的競爭格局。
此前，由于GLP-1太能打了，市場普遍彌漫著悲觀情緒，認為大多數(shù)MASH玩家，可能要活在GLP-1的陰影之下，甚至淪為“替補”。
不過，隨著重磅GLP-1產品的不及預期，以及Madrigal的Rezdiffra加速放量，其向外傳達著更為樂觀的信號。
在Madrigal看來，諾和諾德專注于更大的確診和未確診患者群體；
在司美格魯肽高停藥率之后能留下足夠多的二線患者；
這個龐大而未被充分滲透的市場中，顯然有多種機制來治療這種具有挑戰(zhàn)性的疾病，期待聯(lián)合治療成為治療范式的一部分。事實上，這已經發(fā)生了。目前，大約25%的Rezdiffra患者，正在使用Rezdiffra與GLP-1聯(lián)合治療他們的合并癥。
基于聯(lián)合用藥的預期，Madrigal于7月底宣布與石藥集團達成授權合作，引入其口服GLP-1小分子激動劑SYH2086，并明確目標是將其與Rezdiffra聯(lián)用，打造“雙口服”的長期治療方案。
不過，理論上的協(xié)同最終仍需要扎實的臨床驗證和數(shù)據(jù)支持，同時Madrigal還要跨越小分子GLP-1開發(fā)的重重障礙。
目前看，MASH從無藥可用到Madrigal破冰，再到包括FGF21等在內的新機制、聯(lián)用博弈，競爭一步步加溫。尤其是隨著GLP-1的強勢入局，所有后來者都必須爭分奪秒。
GLP-1沖擊波
司美格魯肽以及更多GLP-1對MASH市場格局的走勢，還有待觀察，但可以確定的是，以此為始，GLP-1沖擊波還會繼續(xù)。
盡管華爾街不斷下調對于減重市場峰值的預測，諾和諾德與禮來的股價也曾隨之經歷震蕩，但這并不意味著GLP-1藥王的攻勢，就此熄火。
相反，GLP-1仍在開拓新大陸，其蘊含的治療潛力還遠未充分釋放；而更為強大的下一代迭代產品（如口服GLP-1、多靶點GLP-1等），也正蓄勢待發(fā)。
市場預期的調整，本質是前期超高預期的不可持續(xù)。但GLP-1作為現(xiàn)象級靶點的無限可能，并非空穴來風。糖尿病、肥胖之外，治療MASH，改善心血管疾病，減緩糖尿病進展速度，這些還只是開始。
用密歇根大學安娜堡分校的肥胖醫(yī)學專家蘭迪·西利的話來說，我們正處在一個將GLP-1藥物，視為幾乎可以治療所有疾病的潛在神藥的階段?？茖W家們的探索觸角正深入神經退行性病變的領域：GLP-1能否延緩阿爾茲海默癥的進展？初步臨床探索已在進行中。更有研究指向了它抑制成癮（如酒精/煙草依賴）、改善抑郁/焦慮情緒、甚至調節(jié)不孕不育相關代謝功能障礙的可能性。
這些大膽假設能否轉化為臨床現(xiàn)實，無疑影響著許多細分賽道的走勢，甚至有可能重塑整個生物醫(yī)藥的投資與研發(fā)圖景。
而這種沖擊背后更深遠的啟示在于，如同GLP-1對肥胖領域原有治療格局形成的“破壞性創(chuàng)造”，以及對MASH領域即將發(fā)起的沖擊，未來我們可能還會反復見證，跨界技術與顛覆性療法對傳統(tǒng)優(yōu)勢領域的降維打擊。
畢竟，在創(chuàng)新藥領域，向來是弱肉強食。一款療效更好的新機制藥物的出現(xiàn)，往往會對現(xiàn)有選手帶來毀滅性打擊。不止是GLP-1造成的廣泛打擊，比如做抗體做得再好可能也架不住基因治療的降維打擊。
在創(chuàng)新生態(tài)全面升級的浪潮下，倒逼所有參與者加速進化：無論巨頭還是biotech，必須重新評估市場需求與技術趨勢，保持高度創(chuàng)新的敏捷性，才能在這股勢不可擋的GLP-1沖擊波以及未來的技術革命中搶占高地。
顛覆從不停止腳步。GLP-1之后，下一場顛覆將在哪里上演？讓我們繼續(xù)看下去。
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