1.Amvuttra的登頂之路：RNA療法商業(yè)化的里程碑

2025年第二季度，Alnylam的一款RNA干擾藥物Amvuttra實(shí)現(xiàn)了前所未有的商業(yè)突破，創(chuàng)下了單季4.92億美元的銷售記錄。這一數(shù)字不僅遠(yuǎn)超市場(chǎng)預(yù)期，也標(biāo)志著RNA干擾藥物首次在罕見病和更常見適應(yīng)癥之間搭建出真正通往重磅藥物的商業(yè)路徑。分析師此前給出的預(yù)期中位數(shù)為3.51億美元，但市場(chǎng)實(shí)際反應(yīng)遠(yuǎn)超估計(jì)，使得Alnylam得以上調(diào)全年藥品銷售指引，將原本的20.5至22.5億美元區(qū)間提升至26.5至28億美元。

在所有已上市的寡核苷酸類藥物中，Amvuttra不僅是銷售額增長最快的產(chǎn)品，也是目前年度銷售額最高的RNA干擾（siRNA）藥物。2025年第二季度的單季度銷售額已達(dá)4.92億美元，遠(yuǎn)超同類藥物的同期表現(xiàn)。作為對(duì)比，Ionis與Biogen聯(lián)合開發(fā)的治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）反義寡核苷酸藥物Spinraza（nusinersen）在2017年上市初期雖一度領(lǐng)跑市場(chǎng)，但其增長已逐步放緩，2024年全年銷售約為15億美元，并且受到Zolgensma等基因療法和Evrysdi等口服藥的雙重夾擊。

同屬siRNA路徑的另一款產(chǎn)品 Givlaari（givosiran），亦由Alnylam開發(fā)，用于治療罕見的急性肝卟啉癥，2024年全年銷售約3億美元，增長穩(wěn)定但天花板明顯；另一款用于hATTR-PN的Patisiran（Onpattro）則在Amvuttra上市后呈現(xiàn)下滑趨勢(shì)，2024年銷售已降至1億美元以下，說明更優(yōu)給藥頻率和適應(yīng)癥覆蓋的產(chǎn)品正在快速替代舊有RNA療法。

2.Amvuttra封神之路

Amvuttra的快速放量在某種意義上打破了核酸藥只能用于極端罕見病的傳統(tǒng)認(rèn)知。它證明了，只要機(jī)制創(chuàng)新具備根源性干預(yù)潛力，給藥方式與依從性足夠優(yōu)化，即使是治療高齡患者、存在競爭口服藥物的適應(yīng)癥，RNA干擾療法依然可以占據(jù)市場(chǎng)一線，并實(shí)現(xiàn)接近抗體藥物水平的商業(yè)回報(bào)。隨著新適應(yīng)癥拓展與國際市場(chǎng)放量，Amvuttra有望成為第一個(gè)突破20億美元年銷售門檻的寡核苷酸藥物，為整個(gè)核酸治療賽道樹立前所未有的商業(yè)標(biāo)桿。

這款藥物最初獲批用于治療罕見的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）相關(guān)多發(fā)性神經(jīng)病，即ATTR-PN，主要為遺傳性變異所致的周圍神經(jīng)損傷疾病。盡管該適應(yīng)癥本身患病人數(shù)不多，但憑借精準(zhǔn)機(jī)制和季度給藥便利性，Amvuttra在RNA療法領(lǐng)域已占據(jù)領(lǐng)先地位。真正的轉(zhuǎn)折出現(xiàn)在2025年3月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其適應(yīng)癥擴(kuò)展至ATTR-CM（轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌病），一種因野生型或遺傳型TTR蛋白異常折疊所致的心肌病，這種疾病曾被歸類為罕見病，但近年來隨著診斷手段的提高，已確認(rèn)患者人數(shù)達(dá)到數(shù)十萬級(jí)別。

過去二十年間， ATTR-CM曾一度被歸類為罕見病，僅在特定基因突變?nèi)巳褐信家姴±?。然而，隨著心臟磁共振成像技術(shù)、骨顯像劑診斷路徑以及臨床意識(shí)的提升，醫(yī)學(xué)界對(duì)該病的認(rèn)知發(fā)生了根本變化。越來越多因老年心衰住院的患者被確診為野生型ATTR-CM，即由正常TTR基因但年齡相關(guān)的蛋白失穩(wěn)引起的類型，這一轉(zhuǎn)變不僅擴(kuò)寬了潛在患者人群，也重新定義了市場(chǎng)容量的上限。

目前，全球ATTR-CM患者保守估計(jì)已達(dá)40萬至50萬人，僅美國市場(chǎng)就有數(shù)萬名確診或可診斷患者，而根據(jù)BridgeBio等企業(yè)的內(nèi)部模型，實(shí)際人數(shù)可能還被嚴(yán)重低估。這一背景為Amvuttra的適應(yīng)癥擴(kuò)展提供了強(qiáng)有力的市場(chǎng)基礎(chǔ)。不同于傳統(tǒng)孤兒病的“窄市場(chǎng)、高價(jià)”模式，ATTR-CM代表著一種介于罕見病與主流慢病之間的“亞常見病”類別，既具備醫(yī)保談判壓力，也存在快速商業(yè)化的可能性。

在Alnylam入局之前，輝瑞的Vyndaqel/Vyndamax是該領(lǐng)域唯一可及藥物，自2019年FDA批準(zhǔn)后迅速鋪開全球銷售網(wǎng)絡(luò)，成為公司內(nèi)部一個(gè)接近20億美元年銷售額的穩(wěn)定增長支柱。其有效分成為小分子物質(zhì)tafamidis，通過與TTR蛋白結(jié)合避免其變性和聚集，從而延緩心肌結(jié)構(gòu)惡化進(jìn)程。這一策略在短期內(nèi)取得了臨床認(rèn)可，但隨著疾病生物學(xué)理解的加深，業(yè)內(nèi)開始尋求更具根源性干預(yù)機(jī)制。

BridgeBio則作為后來者，其ATTR-CM小分子口服藥資產(chǎn)Attruby（acoramidis）在2024年11月獲得FDA批準(zhǔn)，首個(gè)季度即實(shí)現(xiàn)3670萬美元銷售額，遠(yuǎn)超華爾街普遍預(yù)期的1200萬。該藥物同樣為TTR穩(wěn)定劑，但在試驗(yàn)中展示了近乎完全的蛋白穩(wěn)定能力，其說明書標(biāo)注也體現(xiàn)出差異化競爭定位。Attruby的上市證明了市場(chǎng)對(duì)替代治療的強(qiáng)烈需求，也表明輝瑞的領(lǐng)先地位正在被動(dòng)搖。

Amvuttra則以完全不同的技術(shù)路徑打入該市場(chǎng)。其RNA干擾機(jī)制不再是對(duì)蛋白結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，而是直接抑制編碼TTR的mRNA表達(dá)，從源頭切斷TTR蛋白合成流程。該策略的潛力在Alnylam多年對(duì)ATTR-PN的實(shí)踐中已得到驗(yàn)證，此次擴(kuò)展至心臟領(lǐng)域，不僅在臨床邏輯上具備連貫性，也在患者教育與醫(yī)生接受度上具備傳承優(yōu)勢(shì)。

值得注意的是，Amvuttra在ATTR-CM適應(yīng)癥的關(guān)鍵三期臨床數(shù)據(jù)也顯示出不俗表現(xiàn)。在隨訪三年內(nèi)，該藥將患者死亡與復(fù)發(fā)性心衰事件風(fēng)險(xiǎn)整體降低28%。盡管BridgeBio的數(shù)據(jù)中這一指標(biāo)為42%，但由于兩項(xiàng)研究設(shè)計(jì)不同、入組標(biāo)準(zhǔn)存在差異，因此尚難直接比較。Alnylam強(qiáng)調(diào)其長期隨訪和安全性積累，而BridgeBio則主打早期療效快、價(jià)格低、可口服的優(yōu)勢(shì)。

相比競爭對(duì)手的口服藥，Amvuttra以每季度一次皮下注射形式給藥，避免了每日口服的依從性風(fēng)險(xiǎn)。更重要的是，其核心機(jī)制RNA干擾，不是對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行穩(wěn)定或結(jié)構(gòu)干預(yù)，而是從源頭上阻斷TTR蛋白的合成路徑。Alnylam通過沉默編碼TTR的mRNA，從而減少體內(nèi)不穩(wěn)定蛋白的產(chǎn)生，理論上可全面降低心肌負(fù)荷。這種機(jī)制上的根本區(qū)別，也為其在治療理念與臨床效果的對(duì)比中提供了差異化的解釋空間。

當(dāng)然，這樣的機(jī)制差異也體現(xiàn)在商業(yè)策略上。Amvuttra維持了其原有的高定價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，在新適應(yīng)癥獲批后依舊以每支11.9萬美元的標(biāo)價(jià)維持四針全年療程，年度費(fèi)用接近47.6萬美元，遠(yuǎn)高于BridgeBio的Attruby（年費(fèi)約22.5萬美元）。這一價(jià)格策略背后，反映出Alnylam對(duì)其藥物療效與生命周期的高度自信，同時(shí)也引發(fā)了醫(yī)保報(bào)銷領(lǐng)域的持續(xù)爭議。

但就目前來看，市場(chǎng)對(duì)其價(jià)格仍然具備容忍度。銷售數(shù)據(jù)表明，盡管ATTR-CM患者基數(shù)更大、醫(yī)保敏感度更高，Amvuttra在商業(yè)醫(yī)保和部分Medicare Advantage渠道仍獲得了較為順暢的準(zhǔn)入，這一現(xiàn)實(shí)也鼓舞了Alnylam持續(xù)推進(jìn)RNA藥物向大適應(yīng)癥拓展的戰(zhàn)略信心。

對(duì)于患者和醫(yī)生而言，劑型差異也是重要考量因素。Amvuttra以每三個(gè)月一次皮下注射形式給藥，提供了介于持續(xù)治療與減少醫(yī)療接觸之間的平衡。這種便利性在慢病管理中具備顯著吸引力，也有助于促進(jìn)藥物依從性，尤其是在高齡患者群體中。

截至目前，Amvuttra在ATTR-CM獲批后已覆蓋約1400位患者處方啟動(dòng)，而Attruby上市以來累計(jì)開具處方超過2000人次，兩者均主要集中于初始治療人群。輝瑞方面亦在財(cái)報(bào)中承認(rèn)，其ATTR-CM業(yè)務(wù)受到新入局者影響，尤其是在新診斷患者中的滲透率正面臨下滑。

ATTR-CM市場(chǎng)的快速擴(kuò)容與競爭加劇，為Amvuttra提供了巨大的成長空間，也對(duì)Alnylam的產(chǎn)品定位與支付談判能力提出更高要求。定價(jià)策略、醫(yī)保準(zhǔn)入、臨床教育與患者管理將成為未來決勝關(guān)鍵。

3.高價(jià)的賭注：罕見病策略在“大適應(yīng)癥”中的延展邊界

Amvuttra的年度治療費(fèi)用定價(jià)接近47.6萬美元，即每支注射用藥標(biāo)價(jià)約11.9萬美元，全年需注射四次。這個(gè)價(jià)格結(jié)構(gòu)最初設(shè)定時(shí)，是基于其最早獲得批準(zhǔn)的適應(yīng)癥，即遺傳性ATTR多發(fā)性神經(jīng)?。ˋTTR-PN），一種明確屬于罕見病范疇、患者基數(shù)極為有限的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。在罕見病藥物開發(fā)高度依賴回本周期與投資回報(bào)的邏輯下，這樣的高定價(jià)得到了行業(yè)與政策的寬容。

然而，當(dāng)這一定價(jià)模式被照搬至ATTR-CM，情況開始變得復(fù)雜。ATTR-CM不僅發(fā)病率更高，診斷技術(shù)更加普及，其患者群體也更多地依賴聯(lián)邦醫(yī)保系統(tǒng)，尤其是Medicare Advantage。后者的支付決策并不只依賴臨床療效，還要評(píng)估價(jià)格與現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療之間的成本-收益比。在BridgeBio以22.5萬美元的定價(jià)推出Attruby后，Amvuttra的高價(jià)策略面臨更直接的對(duì)比和質(zhì)疑。

面對(duì)外界質(zhì)詢，Alnylam高管在財(cái)報(bào)會(huì)上反復(fù)強(qiáng)調(diào)定價(jià)不會(huì)根據(jù)適應(yīng)癥人群擴(kuò)張而下調(diào)。他們堅(jiān)稱，即便適應(yīng)癥從罕見病過渡到近常見病領(lǐng)域，其所體現(xiàn)的創(chuàng)新價(jià)值與治療模式根本改變，仍應(yīng)獲得高水平回報(bào)。換言之，公司選擇的是價(jià)值導(dǎo)向而非市場(chǎng)體量導(dǎo)向的定價(jià)策略。

這一決策在商業(yè)上并非孤立事件?？v觀近年來RNA藥物的發(fā)展路徑，不論是Ionis、Arrowhead還是Moderna，均傾向在首個(gè)適應(yīng)癥獲批后維持高價(jià)策略，繼而尋求通過平臺(tái)效應(yīng)將開發(fā)成本攤薄至更多適應(yīng)癥。Alnylam此次將Amvuttra在ATTR-CM中維持原價(jià)，既是對(duì)藥物機(jī)制“統(tǒng)一性”的技術(shù)自信，也是對(duì)公司長期盈利模型的堅(jiān)定延續(xù)。

但醫(yī)保支付體系對(duì)此并不總是買賬。分析機(jī)構(gòu)Leerink的分析師指出，高價(jià)RNA藥物即便在短期內(nèi)獲得商業(yè)醫(yī)保渠道的部分覆蓋，長期仍將面臨支付政策緊縮壓力，尤其是在療效未表現(xiàn)出壓倒性優(yōu)勢(shì)、競爭產(chǎn)品價(jià)格明顯較低的情況下。更何況，ATTR-CM目前并無統(tǒng)一指南強(qiáng)制推薦RNAi類藥物作為首選治療。

從市場(chǎng)反饋來看，BridgeBio的Attruby已成為定價(jià)爭議中的破局者。這款口服藥在獲批后的首個(gè)完整季度銷售額即達(dá)到3670萬美元，是市場(chǎng)預(yù)期的三倍，同時(shí)開具超過2000例處方，其中絕大多數(shù)為首次啟動(dòng)治療者。這說明，在高性價(jià)比選擇可及的情況下，即使Alnylam強(qiáng)調(diào)差異化機(jī)制，市場(chǎng)仍會(huì)優(yōu)先選擇成本更低、獲批更早或給藥更便利的方案。

此外，Attruby在標(biāo)簽中寫明其對(duì)TTR蛋白幾近完全的穩(wěn)定能力，而Amvuttra的療效指標(biāo)雖然顯著，但在跨試驗(yàn)比較中不具壓倒性優(yōu)勢(shì)。這種局勢(shì)使得Alnylam必須依靠更長遠(yuǎn)的策略維系A(chǔ)mvuttra的價(jià)格體系，例如推動(dòng)下一代RNAi藥物nucresiran進(jìn)入三期臨床，以期在療效上獲得顯著提升，從而正當(dāng)化當(dāng)前價(jià)格水平。

值得注意的是，Amvuttra仍保留了孤兒藥資格的法律保護(hù)，這意味著即便進(jìn)入較大人群適應(yīng)癥領(lǐng)域，其在美國市場(chǎng)仍享有一定年限的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)利。但這種制度性的優(yōu)勢(shì)在面對(duì)價(jià)格敏感型的醫(yī)保系統(tǒng)時(shí)，已不再如以往般穩(wěn)固。一方面，監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)罕見病藥物價(jià)格正逐步加強(qiáng)審查；另一方面，醫(yī)生和患者也更加理性地評(píng)估給藥方式、療效可比性與經(jīng)濟(jì)可承受能力。

Amvuttra的商業(yè)成功并非只是其分子機(jī)制或靶點(diǎn)選擇的勝利，更深層次的是其敢于將RNA療法的孤兒藥策略延伸至近主流適應(yīng)癥的商業(yè)冒險(xiǎn)。它既借助了罕見病激勵(lì)政策與市場(chǎng)高容忍度搭建初始基礎(chǔ)，又試圖在更大市場(chǎng)中不作價(jià)格讓步地持續(xù)擴(kuò)大份額。在當(dāng)前醫(yī)保環(huán)境日益收緊、政策關(guān)注成本效率的背景下，這種策略是一場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)與收益并存的博弈。

4.重磅孤兒藥的崛起：從Amvuttra看RNA療法的成熟與挑戰(zhàn)

Amvuttra的成功，標(biāo)志著RNA干擾技術(shù)在從小適應(yīng)癥向大適應(yīng)癥擴(kuò)張過程中的一次關(guān)鍵躍遷。從2022年在ATTR-PN中的首次批準(zhǔn)，到2025年將適應(yīng)癥擴(kuò)展至ATTR-CM，這款藥物不僅完成了自身從神經(jīng)病學(xué)向心血管疾病的治療路徑橫跨，也推動(dòng)了整個(gè)RNAi藥物產(chǎn)業(yè)從“研發(fā)邏輯自洽”走向“商業(yè)模型可持續(xù)”的根本轉(zhuǎn)變。

不同于此前核酸藥物往往集中在代謝病、罕見肝病或遺傳性凝血障礙等相對(duì)封閉的臨床空間，Amvuttra直面的是一個(gè)具有高發(fā)病率、明確競爭格局和醫(yī)保壓力的大適應(yīng)癥市場(chǎng)。在這一過程中，它沒有改變自身機(jī)制，也沒有降低定價(jià)，而是依賴機(jī)制差異性、品牌延續(xù)性和支付耐受度，取得了超出市場(chǎng)預(yù)期的首季度銷售表現(xiàn)。2025年第二季度的4.92億美元銷售額，直接刷新了RNA藥物上市初期的商業(yè)記錄，成為該領(lǐng)域迄今為止放量最快的產(chǎn)品。

在商業(yè)層面，Amvuttra的定價(jià)策略是極具爭議性的。面對(duì)Attruby與Vyndaqel等價(jià)格更低、給藥更便利的口服藥物，Alnylam依舊維持了每年近48萬美元的高價(jià)。這種堅(jiān)持不僅代表了一種對(duì)機(jī)制原創(chuàng)性的自信，也構(gòu)成了對(duì)罕見病激勵(lì)政策邏輯的一次極限試探。在ATTR-CM這樣的“邊緣適應(yīng)癥”中，Alnylam通過延續(xù)孤兒藥思維，以PIP（pipeline-in-a-product）模型強(qiáng)化藥物的管線延展性，從而延長其商業(yè)生命周期。雖然這一策略可能在未來面臨醫(yī)保制度重估和市場(chǎng)集中采購等外部壓力，但在目前階段，它確實(shí)為公司帶來了顯著的現(xiàn)金回報(bào)和品牌積累。

更為重要的是，Amvuttra為RNA療法的“第二代曲線”提供了現(xiàn)實(shí)支點(diǎn)。在它之前，RNA藥物多半以靜脈注射、短周期重復(fù)給藥或肝臟靶向?yàn)橹鳎虡I(yè)轉(zhuǎn)化極易受限于成本、依從性和醫(yī)保談判。而Amvuttra作為皮下注射、低頻率、可全球鋪開的產(chǎn)品形態(tài)，不僅提升了醫(yī)生接受度，也為更多核酸平臺(tái)企業(yè)提供了現(xiàn)實(shí)模仿范式。Alnylam自身也正基于Amvuttra的商業(yè)數(shù)據(jù)開發(fā)下一代產(chǎn)品nucresiran，試圖以更高效、更具治療深度的RNA設(shè)計(jì)重塑未來心血管干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)。

當(dāng)然，挑戰(zhàn)也從未遠(yuǎn)離。BridgeBio憑借Attruby展示了價(jià)格敏感型市場(chǎng)的迅速反饋能力，且其在短時(shí)間內(nèi)積累的處方數(shù)量與商業(yè)聲量都已對(duì)Alnylam構(gòu)成實(shí)質(zhì)性壓力。在未來，患者教育、醫(yī)生培訓(xùn)、醫(yī)保目錄調(diào)整等非臨床因素，將越來越多地影響RNA療法在一線治療中的滲透節(jié)奏。此外，F(xiàn)DA對(duì)于RNA療法的數(shù)據(jù)要求也趨于成熟，在多個(gè)適應(yīng)癥中要求長期心血管安全性數(shù)據(jù)或真實(shí)世界研究支持，這將進(jìn)一步拉高新產(chǎn)品的開發(fā)門檻。

然而，正是這種不斷提高的監(jiān)管和市場(chǎng)門檻，使Amvuttra顯得愈加難得。它不僅是RNA干擾技術(shù)的第一個(gè)真正意義上的重磅孤兒藥，也是核酸藥物首次實(shí)現(xiàn)跨學(xué)科、跨適應(yīng)癥、跨醫(yī)保系統(tǒng)的系統(tǒng)性商業(yè)勝利。從制藥行業(yè)視角看，它為傳統(tǒng)小分子與抗體藥物之間提供了新的中間路徑；從監(jiān)管制度看，它為孤兒藥與大眾藥之間的灰色區(qū)間建立了定價(jià)與審批的參照；而從患者角度看，它讓一種過去被診斷遺漏、預(yù)后極差的罕見心肌病獲得了機(jī)制獨(dú)特、可持續(xù)使用的治療選項(xiàng)。

Amvuttra不是RNA療法的終點(diǎn)，但可能是第一個(gè)證明這條道路可以走得很遠(yuǎn)、很廣、很穩(wěn)的節(jié)點(diǎn)。它背后的平臺(tái)、團(tuán)隊(duì)、政策理解與市場(chǎng)駕馭力，正在成為整個(gè)RNA產(chǎn)業(yè)鏈轉(zhuǎn)向新階段的重要風(fēng)向標(biāo)。