近年來，系統(tǒng)生物學和組學技術(shù)的快速發(fā)展為藥物研發(fā)和生產(chǎn)帶來了新的思路和方法，同時也對藥物研發(fā)和生產(chǎn)過程提出了更高的標準和要求。藥物質(zhì)量是保證臨床用藥安全有效的重要前提，而制藥過程的質(zhì)量控制直接影響最終成品制劑的質(zhì)量和一致性。然而，當前藥物質(zhì)量控制領(lǐng)域缺乏完整且科學的體系，用于評估和優(yōu)化生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制水平。制藥過程組學作為新興的研究方法，通過深入分析藥物生產(chǎn)過程中化學成分的變化規(guī)律，為構(gòu)建全面、科學、可追溯的質(zhì)量控制體系提供了新的思路。本文將系統(tǒng)闡述制藥過程組學的概念、方法流程，并探討其在藥物研發(fā)與質(zhì)量控制中的應用場景，展望其未來發(fā)展前景。

       (一)制藥過程組學概述

       1.1 定義

       制藥過程組學（Pharmaceutical Process Omics）是一種系統(tǒng)性的研究方法，旨在深入研究藥物生產(chǎn)過程中化學成分的變化規(guī)律，以及這些變化對藥物質(zhì)量和安全性的潛在影響^[1]。它涵蓋了從原料到成品的整個生產(chǎn)鏈，通過綜合運用現(xiàn)代分析技術(shù)和數(shù)據(jù)科學方法，對物料中所含物質(zhì)（包括初級代謝物、次級代謝物以及輔料等）進行定性、半定量或定量分析，建立較全面的物料表征方法，識別關(guān)鍵化學成分，并辨明這些成分在生產(chǎn)全程中的轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化規(guī)律，從而追溯質(zhì)量波動來源，優(yōu)化生產(chǎn)過程，實現(xiàn)藥物質(zhì)量一致性的提高，確保不同批次藥物的療效和安全性。

       1.2 方法流程

       制藥過程組學的分析流程主要包括樣品采集、樣品制備、檢測分析、數(shù)據(jù)處理等步驟：

       1)樣品采集：對所要研究的工藝環(huán)節(jié)進行取樣并留樣，包括原料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品。

       2)樣品制備：根據(jù)待測樣品的理化性質(zhì)進行預處理，包括稀釋、離心、過濾等方式，并進行配制，確保待測樣品的信號在儀器的檢測范圍之內(nèi)。

       3)檢測分析：常用的技術(shù)包括核磁共振氫譜（1H-NMR）技術(shù)和液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（LC-MS）技術(shù)等，對樣品進行分析。

       4)數(shù)據(jù)分析：對獲取的大量數(shù)據(jù)進行分析，包括去除噪聲、解卷積等，并通過人工解析或機器學習等算法對預處理后的數(shù)據(jù)進行深入分析，獲取相關(guān)化合物的定性定量信息

       (二)制藥過程組學在藥物研發(fā)中的作用

       制藥過程組學在藥物研發(fā)中的作用主要體現(xiàn)在以下三方面：

       2.1 靶點發(fā)現(xiàn)與驗證

       基因組學技術(shù)可以對疾病相關(guān)的基因進行大規(guī)模篩選和分析，發(fā)現(xiàn)與疾病發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)的基因靶點。例如，在腫瘤研究中，通過基因組測序和生物信息學分析，發(fā)現(xiàn)了一些與腫瘤細胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)的基因，如EGFR、ALK等，這些基因成為了開發(fā)抗腫瘤藥物的重要靶點。蛋白質(zhì)組學則可以進一步研究這些靶點基因所編碼的蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)、功能和相互作用網(wǎng)絡，為藥物設計提供更詳細的信息。如通過蛋白質(zhì)組學技術(shù)，研究人員可以確定靶蛋白的關(guān)鍵活性位點，為設計特異性抑制劑或激動劑提供依據(jù)。

       2.2 藥物篩選與優(yōu)化

       在藥物篩選階段，多組學技術(shù)可以對大量的化合物進行高通量篩選和分析，快速篩選出具有潛在藥理活性的化合物。例如，利用代謝組學技術(shù)，可以檢測藥物對細胞代謝途徑的影響，篩選出能夠有效調(diào)節(jié)特定代謝通路的化合物。在藥物優(yōu)化過程中，多組學技術(shù)可以對藥物的結(jié)構(gòu)進行優(yōu)化，提高藥物的活性、選擇性和穩(wěn)定性。例如，通過蛋白質(zhì)組學技術(shù)，可以研究藥物與靶蛋白的結(jié)合模式，發(fā)現(xiàn)藥物分子中影響結(jié)合親和力的關(guān)鍵基團，從而對藥物結(jié)構(gòu)進行優(yōu)化。

       2.3 藥物作用機制研究

       多組學技術(shù)可以全面解析藥物在體內(nèi)的作用機制，包括藥物與靶點的相互作用、藥物對細胞信號通路的影響、藥物對代謝途徑的調(diào)節(jié)等。例如，通過基因組學和蛋白質(zhì)組學技術(shù)，可以研究藥物對腫瘤細胞中相關(guān)基因和蛋白質(zhì)的表達和活性的影響，揭示藥物抑制腫瘤細胞生長和增殖的分子機制。通過代謝組學技術(shù)，可以研究藥物對細胞代謝產(chǎn)物的影響，了解藥物對細胞代謝途徑的調(diào)節(jié)作用。

組學數(shù)據(jù)加速藥物研發(fā)（圖片來源：資源科技）

       (三)制藥過程組學在藥物質(zhì)量控制體系中的作用

       制藥過程組學在藥物質(zhì)量控制體系中的作用主要體現(xiàn)在以下三方面：

       3.1 原料質(zhì)量控制

       在藥物生產(chǎn)過程中，原料的質(zhì)量是影響藥物質(zhì)量的關(guān)鍵因素之一。多組學技術(shù)可以對原料的成分、結(jié)構(gòu)和質(zhì)量進行分析和檢測。例如，利用代謝組學技術(shù)，可以檢測原料中的雜質(zhì)和代謝產(chǎn)物，確保原料的質(zhì)量符合要求。通過蛋白質(zhì)組學技術(shù)，可以對生物原料中的蛋白質(zhì)進行分析，檢測蛋白質(zhì)的純度、活性和結(jié)構(gòu)完整性。

       3.2 生產(chǎn)過程監(jiān)控

       多組學技術(shù)可以對藥物生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵參數(shù)和質(zhì)量指標進行實時監(jiān)控。例如，利用基因組學技術(shù)，可以監(jiān)測生產(chǎn)過程中微生物的生長和代謝情況，確保生產(chǎn)環(huán)境的無菌性和穩(wěn)定性。通過蛋白質(zhì)組學技術(shù)，可以對生產(chǎn)過程中的蛋白質(zhì)表達水平和質(zhì)量進行監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)過程中的異常情況。利用代謝組學技術(shù)，可以對生產(chǎn)過程中的代謝產(chǎn)物進行分析，監(jiān)測藥物的合成和轉(zhuǎn)化過程。

       3.3 成品質(zhì)量檢測

       多組學技術(shù)可以對藥物成品的質(zhì)量進行全面檢測和評估。例如，利用基因組學技術(shù)，可以檢測藥物成品中的基因雜質(zhì)和殘留物，確保藥物的安全性和有效性。通過蛋白質(zhì)組學技術(shù)，可以對藥物成品中的蛋白質(zhì)進行分析，檢測蛋白質(zhì)的純度、活性和結(jié)構(gòu)完整性。利用代謝組學技術(shù)，可以對藥物成品中的代謝產(chǎn)物進行分析，檢測藥物的代謝產(chǎn)物和雜質(zhì)，確保藥物的質(zhì)量符合標準。

       (四)基于制藥過程組學的藥物質(zhì)量控制策略

       4.1 構(gòu)建質(zhì)量可追溯體系

       通過揭示生產(chǎn)過程中的量值傳遞規(guī)律，可識別出對藥物質(zhì)量具有決定性影響的化學標志物，從而實現(xiàn)對藥品質(zhì)量的一致性和可預測性的保障^[2]。

       4.2 提高過程理解與工藝控制

       通過深入分析藥物生產(chǎn)過程中的物質(zhì)變化，可識別出對藥物質(zhì)量具有決定性影響的關(guān)鍵工藝，并明確工藝與成分之間的關(guān)系，從而實現(xiàn)對工藝過程的全面理解，達到提升工藝控制能力的效果。

       4.3 加強風險評估與管理

       通過全面分析制藥過程，可強化對生產(chǎn)過程中可能出現(xiàn)的變異和潛在缺陷的風險評估與管理，并為識別和量化生產(chǎn)過程中的風險提供了科學依據(jù)，有助于降低風險對產(chǎn)品質(zhì)量的負面影響。

       (五)制藥過程組學及其在藥物研發(fā)和質(zhì)量控制中具體案例

       5.1 藥物研發(fā)案例

       1)基石藥業(yè)的cs5006 ADC藥物研發(fā)

       在靶點發(fā)現(xiàn)階段，研究團隊利用高深度蛋白質(zhì)組學技術(shù)，對海量腫瘤樣本進行細致分析，通過對比腫瘤組織與正常組織的蛋白質(zhì)表達譜，精準識別出在腫瘤生長、轉(zhuǎn)移過程中起關(guān)鍵作用的蛋白靶點——整合素β4（itgb4），在藥物設計環(huán)節(jié)實現(xiàn)了重大創(chuàng)新，實現(xiàn)first-in-class突破。接著利用蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)解析技術(shù)，重構(gòu)了靶蛋白的三維結(jié)構(gòu)，在此基礎上，設計了高度特異性的抗體作為adc藥物的“瞄準鏡”。在臨床試驗評估階段，蛋白質(zhì)組學通過檢測患者治療前后體內(nèi)蛋白質(zhì)組的動態(tài)變化，能夠?qū)崟r監(jiān)測cs5006藥物的療效及安全性。

       2)宜聯(lián)生物的yl201 ADC藥物研發(fā)

       在yl201藥物研發(fā)早期，研究人員利用高通量蛋白質(zhì)組學技術(shù)全面解析了不同類型、不同分期腫瘤的蛋白質(zhì)表達譜，找到了潛在全新靶點——b7h3，并深入探究了b7h3與其他蛋白質(zhì)之間的相互作用網(wǎng)絡，揭示其在腫瘤細胞信號傳導通路中的關(guān)鍵節(jié)點作用。進一步，利用蛋白質(zhì)組學的信息，反復優(yōu)化了yl201藥物結(jié)構(gòu)，保證了該藥物最大限度發(fā)揮細胞毒性藥物的殺傷作用，同時降低對正常細胞的毒副作用。

       5.2 藥物質(zhì)量控制案例

       1)百濟神州

       在胃/食管胃交界腺癌患者的研究中，百濟神州利用基因組學等技術(shù)，發(fā)現(xiàn)基因超擴增與PD-L1表達可作為胃/食管胃交界腺癌患者受益tislelizumab臨床效果的生物標記物。通過分析患者的基因組數(shù)據(jù)，確定了哪些患者可能從特定的免疫治療藥物中獲益，這有助于在藥物研發(fā)和臨床應用中，對患者進行精準分組，提高藥物的有效性和安全性，同時也為藥物質(zhì)量控制提供了依據(jù)，確保藥物在特定患者群體中的療效和安全性符合預期。

       2)AbbVie

       AbbVie的研究人員應用機器學習模型TabNet、XGBoost和LightGBM來區(qū)分體細胞變異與胚系變異，從而提高腫瘤突變負荷（TMB）檢測的準確性和可靠性，減少生物信息學分析中的種族偏見。在藥物研發(fā)過程中，準確的TMB檢測對于評估藥物療效和安全性至關(guān)重要，通過多組學數(shù)據(jù)和機器學習的結(jié)合，AbbVie能夠更精準地控制藥物研發(fā)過程中的質(zhì)量，確保藥物在不同患者群體中的效果和安全性。

       3)Genentech

       Genentech通過分析GWAS數(shù)據(jù)，研究了基因變異與甲狀腺自身免疫性疾病的關(guān)系，構(gòu)建了甲狀腺功能減退癥的多基因風險評分，發(fā)現(xiàn)高風險評分的患者在接受atezolizumab治療時，甲狀腺功能失調(diào)的風險增加，但死亡風險降低。這一研究有助于在藥物研發(fā)和臨床試驗中，對患者進行更精準的分組和風險評估，從而提高藥物質(zhì)量控制的水平，確保藥物在不同風險群體中的安全性和有效性。

       4)Merck

       Merck使用多組學方法分析CHO細胞系變異，確認了CHO細胞的高可塑性。通過分析細胞的基因組、轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組等數(shù)據(jù)，研究人員能夠深入了解細胞的變異情況和遺傳特性，這對于細胞培養(yǎng)工藝的優(yōu)化和藥物生產(chǎn)的質(zhì)量控制具有重要意義，有助于確保細胞培養(yǎng)過程的穩(wěn)定性和一致性，從而提高藥物的質(zhì)量和產(chǎn)量。

       5)Regeneron

       Regeneron在肝癌患者中進行的大型新輔助PD-1阻斷試驗中，研究了T細胞豐富腫瘤與免疫檢查點阻斷（ICB）治療效果的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)ICB治療效果與腫瘤內(nèi)CXCL13+T細胞和Granzyme K+PD-1+效應樣CD8+T細胞的克隆擴增有關(guān)。通過多組學分析，Regeneron能夠深入了解腫瘤微環(huán)境和免疫細胞的相互作用，為藥物研發(fā)和質(zhì)量控制提供了新的視角和依據(jù)，有助于開發(fā)更有效的免疫治療藥物，并確保藥物在臨床應用中的質(zhì)量和效果。

       (六)總結(jié)

       制藥過程組學作為一種新興的研究方法，在藥物研發(fā)和質(zhì)量控制領(lǐng)域具有廣闊的應用前景。制藥過程組學能夠幫助研究人員更全面地了解藥物生產(chǎn)過程中的物質(zhì)變化規(guī)律，從而建立更加科學、完善的質(zhì)量控制體系，確保藥物的安全性和有效性?？偟膩碚f，制藥過程組學可為制藥領(lǐng)域引入更為科學的制藥過程質(zhì)量標準研究方法，通過不斷完善與創(chuàng)新，該方法有望提升藥物研發(fā)以及質(zhì)量控制水平，同時實現(xiàn)更高效、更優(yōu)質(zhì)的藥物制劑生產(chǎn)，從而推動制藥行業(yè)的可持續(xù)發(fā)展，最終造?；颊?。

       參考資料：

       [1] 趙芳. 基于1H NMR的中藥制藥過程組學方法及其應用[D]. 杭州：浙江大學，2020.

       [2] 熊皓舒,張嬙,章順楠,等.中藥制藥過程分析技術(shù)方法學研究與應用進展[J].中國中藥雜志,2023,48(1):22-29.

       [3] 各大藥企官方網(wǎng)站與新聞報道.

       作者筆名（Sophia）：主要從事生物醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展研究、藥物科普等方面工作。