為什么中國(guó)創(chuàng)新藥可以迅速崛起？一個(gè)不約而同的答案是：工程師紅利。

       雖然在最“idea”層面可能無(wú)法領(lǐng)先，但依靠工程師紅利和效率優(yōu)勢(shì)，中國(guó)藥企總能在海外前沿想法的基礎(chǔ)上，推陳出新，完成諸多不可思議的突破。

       過(guò)去或許如此，但時(shí)移勢(shì)易，這個(gè)答案或許已經(jīng)不再適用當(dāng)下。因?yàn)橹袊?guó)藥企的“腦洞”，越來(lái)越大了。在日前的AACR大會(huì)上，我們就看到了這樣的例子。

       維立志博的LBL-058，讓外媒驚呼中國(guó)藥企敢于與眾不同。LBL-058的“腦洞”大開(kāi)，它是全球第一個(gè)TCE和ADC的結(jié)合體：TCE-ADC。

       簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，LBL-058將兩項(xiàng)概念結(jié)合在一起，由一個(gè)靶向DLL3的T細(xì)胞接合器與新型拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑（TOP1i）有效載荷偶聯(lián)而成。

       LBL-058能否成功還不得而知，但它的出現(xiàn)反映了一點(diǎn)，中國(guó)創(chuàng)新藥企正在力爭(zhēng)上游。

       創(chuàng)新本就是要跳脫既有的條條框框，更加天馬行空地引入新奇的想法，務(wù)求能達(dá)到前人難以企及的高度。從過(guò)往來(lái)看，大多數(shù)科學(xué)進(jìn)步取得重大飛躍背后，也都有著一個(gè)鮮為人知的真理：開(kāi)創(chuàng)性的科學(xué)看起來(lái)是行不通的，直到它最終被實(shí)現(xiàn)或證偽。

       或許，這也是我們見(jiàn)證中國(guó)創(chuàng)新藥繁榮的另一個(gè)角度，或者說(shuō)信心的來(lái)源。

       腦洞大開(kāi)的TCE-ADC

       任何技術(shù)的出圈都不是偶然，而是由其“底層邏輯”決定的。不管是TCE還是ADC的出圈都是如此。

       TCE的邏輯在于，能夠一端與T細(xì)胞表面的CD3結(jié)合，另一端與目標(biāo)細(xì)胞表面的受體結(jié)合，從而將T細(xì)胞直接引導(dǎo)至目標(biāo)細(xì)胞附近，激活T細(xì)胞對(duì)目標(biāo)細(xì)胞的攻擊。與常規(guī)的IgG相比，TCE被認(rèn)為比Fc介導(dǎo)的ADCC更有效。

       這一優(yōu)勢(shì)，也使得其在治療血液瘤、實(shí)體瘤以及自身免疫性疾病領(lǐng)域的機(jī)會(huì)，不斷被市場(chǎng)看見(jiàn)。

       而ADC則有著“魔法子彈”之稱，其由抗體、細(xì)胞毒素載荷和連接子三部分構(gòu)成，利用抗體將小分子毒素遞送至目標(biāo)腫瘤細(xì)胞內(nèi)，兼具傳統(tǒng)化療的強(qiáng)大殺傷效應(yīng)及抗體藥物的腫瘤靶向性，實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)化療”的效果。再加上技術(shù)的不斷升級(jí)，ADC在腫瘤領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)力愈發(fā)明顯。

       不過(guò)，成年人不做選擇題。維立志博LBL-058的思路是“我都要”：

       既要誘導(dǎo)強(qiáng)效的TDCC和T細(xì)胞活化，還能選擇性地向DLL3陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞遞送細(xì)胞毒性載荷。

       當(dāng)然，這兩種模式之間需要取得平衡。從構(gòu)思來(lái)看，LBL-058提高了對(duì)DLL3的親和力，降低了對(duì)CD3的親和力，以減少在LBL-058與T細(xì)胞結(jié)合時(shí)有效載荷釋放引起的細(xì)胞毒性。

       在此次AACR大會(huì)上，維立志博公布的也正是有關(guān)驗(yàn)證這一思路的研究，結(jié)果顯示LBL-058確實(shí)更容易與DLL3陽(yáng)性細(xì)胞結(jié)合。

       不能只做跟隨者

       維立志博腦洞大開(kāi)，也在情理之中。當(dāng)下，DLL3靶點(diǎn)在小細(xì)胞癌的突圍，需要的不只是跟隨者。

       雖然小細(xì)胞癌的有效療法稀缺，過(guò)去一直依賴于化療，直到近年來(lái)免疫療法才有所突破，但是，在技術(shù)大爆炸時(shí)代，免疫療法的開(kāi)發(fā)已經(jīng)相當(dāng)火熱。

       在TCE領(lǐng)域，安進(jìn)的Tarlatamab已經(jīng)站穩(wěn)腳跟。2024年5月，Tarlatamab憑借二期臨床DeLLphi-301的數(shù)據(jù)獲得FDA加速批準(zhǔn)，99例患者ORR為40%，其中CR為2%，mDoR為9.7個(gè)月。

       Tarlatamab成為首 款獲批治療SCLC的靶向免疫類藥物，同時(shí)也是首 款在實(shí)體瘤中獲批的TCE。

       最新公布的數(shù)據(jù)，更是佐證了其戰(zhàn)斗力。4月11日，安進(jìn)宣布Tarlatamab在三期臨床中達(dá)到OS主要終點(diǎn)，相比于化療對(duì)照組顯著延長(zhǎng)mOS。

       在一個(gè)適應(yīng)癥獲批的情況下，Tarlatamab上市首年（2個(gè)季度）銷售額已經(jīng)達(dá)到1.15億美元。目前，其同時(shí)開(kāi)展了二線、一線療法的頭對(duì)頭實(shí)驗(yàn)。如果最終拿出驚艷的結(jié)果，無(wú)疑可以覆蓋更多前線的SCLC患者，對(duì)應(yīng)的護(hù)城河也會(huì)更穩(wěn)固。

       而在ADC市場(chǎng)，包括再鼎醫(yī)藥、信達(dá)生物等在內(nèi)的國(guó)內(nèi)外企業(yè)都有所布局，并且取得了積極成果。例如，再鼎醫(yī)藥展現(xiàn)了競(jìng)爭(zhēng)力，其1a期臨床研究數(shù)據(jù)顯示，ZL-1310在所有劑量水平上均表現(xiàn)出抗腫瘤活性，ORR達(dá)到了74%，并且安全性良好。

       由于ZL-1310納入的所有患者均在接受標(biāo)準(zhǔn)含鉑化療后出現(xiàn)進(jìn)展，92%的患者在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后出現(xiàn)進(jìn)展，56%的患者此前至少接受過(guò)兩種治療但均失敗，即大部分都是末線患者，幾乎無(wú)藥可用。在這一背景下，ZL-1310能夠拿出更為可觀的數(shù)據(jù)，無(wú)疑值得期待。

       不管是TCE還是ADC，這些看起來(lái)具有前景的領(lǐng)域都已經(jīng)被競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手占據(jù)先機(jī)，作為后來(lái)者自然要思考更多。維立志博的LBL-058在構(gòu)思方面做了創(chuàng)新，目前其最核心的任務(wù)并不是對(duì)壘TCE或ADC，而是克服單一DLL3靶向療法的耐藥問(wèn)題。

       如果最終臨床研究證實(shí)其競(jìng)爭(zhēng)力，那么突圍邏輯自然也會(huì)更順暢。

       見(jiàn)證更多中國(guó)“黑科技”

       LBL-058能否成功還不得而知。畢竟，目前其僅僅只是處于概念驗(yàn)證階段，距離成藥還有十萬(wàn)八千里。

       然而，不管怎么說(shuō)，越來(lái)越多類似于LBL-058的出現(xiàn)，從另一個(gè)維度見(jiàn)證了中國(guó)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)的成長(zhǎng)。

       過(guò)去，很長(zhǎng)一段時(shí)間，外界對(duì)于我們創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)競(jìng)爭(zhēng)力的認(rèn)知，都停留在工程師紅利這一層面。固然，這一認(rèn)知并無(wú)不妥，工程師紅利也極具價(jià)值，但是，某種程度上這也意味著我國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)仍需更進(jìn)一步。

       過(guò)去，我們更多是在跟隨他人，但是，所謂創(chuàng)新則必須完成一個(gè)不斷突破的精進(jìn)過(guò)程，從跟隨到超越他人，再到超越自己。

       而這不能僅僅依靠工程技術(shù)的攻堅(jiān)，更需要理念、思維的碰撞，需要跳脫既有的條條框框，更加天馬行空地引入新奇的想法，務(wù)求能達(dá)到前人難以企及的高度。

       說(shuō)白了，一家創(chuàng)新藥企到底是“發(fā)明家”還是“做題家”非常關(guān)鍵。

       例如，在ADC熱潮中，當(dāng)國(guó)內(nèi)藥企們圍繞HER2、Claudin18.2、TROP-2這些熱門靶點(diǎn)做同質(zhì)化研發(fā)的時(shí)候，同時(shí)期的海外Biotech們，已開(kāi)始針對(duì)ADC研發(fā)一些可能改變未來(lái)的黑科技。

       而眼下，顯然已經(jīng)截然不同。我們不僅有工程師紅利，還足夠卷足夠努力，一些國(guó)內(nèi)藥企也開(kāi)始跳出舒適圈，帶來(lái)一些具備奇思妙想的創(chuàng)新。

       盡管還需要時(shí)間的驗(yàn)證，跳出同質(zhì)化內(nèi)卷也十分艱難，但是，拓展新技術(shù)的道路，本就是布滿荊棘與重重困難。與此同時(shí)，價(jià)值的多少也與挑戰(zhàn)的大小，成正比。

       這也是我們對(duì)中國(guó)創(chuàng)新藥未來(lái)更大的期待所在。