2021年3月3日，德國默克（Merck KGaA）宣布，已經(jīng)與Debiopharm達成一項全球性許可協(xié)議，開(kāi)發(fā)細胞凋亡蛋白抑制劑（IAP）的高效口服拮抗劑xevinapant（Debio1143），交易金額高達8.98億歐元。Xevinapant是一款潛在"first-in-class"藥物，由亞盛醫藥前身亞生公司于2011年轉讓給瑞士Debiopharm公司，目前已經(jīng)獲得FDA授予的突破性療法認定，正在3期臨床試驗中與含鉑化療和放療聯(lián)用，用于治療初治高風(fēng)險局部晚期頭頸部鱗狀細胞癌。

       同時(shí)，由亞盛醫藥研發(fā)的另一款同靶點(diǎn)IAP拮抗劑APG-1387當前也正處于臨床開(kāi)發(fā)過(guò)程中。

       什么是IAP？

       凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis proteins，IAPs）為一類(lèi)細胞內凋亡抑制蛋白，廣泛存在于酵母、無(wú)脊椎動(dòng)物和脊椎動(dòng)物中。它們的特征在于70 個(gè)氨基酸的桿狀病毒重復序列（BIR），并且在抗凋亡功能中具有廣泛的傳播作用，是細胞凋亡的重要調控因子，與細胞的有絲分裂，惡性腫瘤抑制等有關(guān)。至今已發(fā)現8 個(gè)人類(lèi)IAPs 家族蛋白成員， 包括NAIP、c-IAP1、c-IAP2、XIAP、Survivin、Apolon、ML-IAP和ILP2。

       近年來(lái)，研究者在多種腫瘤中發(fā)現了IAP的失調，且IAP蛋白的高表達促進(jìn)了腫瘤發(fā)生和腫瘤轉移，涉及肺癌、頭頸部腫瘤、乳腺癌、消化道腫瘤等。因此，IAPs的抑制劑成為抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)的重要方向。

       Xevinapant是一款潛在"first-in-class"口服IAP拮抗劑，它能夠通過(guò)促進(jìn)細胞凋亡和改善抗腫瘤免疫反應，讓腫瘤細胞對化學(xué)放射療法（CRT）更為敏感。將xevinapant加入到常用的CRT治療方案中，已經(jīng)在多種癌癥類(lèi)型中顯示出可喜的效果。

       2020年2月底基于xevinapant在2期臨床試驗中的結果，獲得了FDA授予的頭頸部鱗狀細胞癌突破性療法認定。結果表明，在標準護理之外添加xevinapant，在18個(gè)月后，顯著(zhù)提高患者疾病的局部控制率。在隨訪(fǎng)時(shí)間為2年時(shí)，與標準護理相比，添加xevinapant將疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險降低63%（HR=0.37， 95% CI：0.18，0.76；p=0.0069）。在隨訪(fǎng)時(shí)間為3年時(shí)，xevinapant將患者死亡風(fēng)險降低51%。

       xevinapant在2期臨床研究中積極的長(cháng)期療效表明，IAP拮抗劑有可能成為治療頭頸癌的一種變革性方法。

       迄今，全球領(lǐng)域針對IAP蛋白靶點(diǎn)尚無(wú)獲批藥物，已進(jìn)入臨床研究階段的IAP小分子抑制劑除了xevinapant，還有GDC-0152、LCL161、Birinapant（TL32711）以及開(kāi)頭提到的APG-1387。

       GDC-0152

       GDC-0152 是由基因泰克公司研發(fā)的第1 個(gè)進(jìn)入臨床試驗的IAP 單體抑制劑，與XIAP-BIR3、ML-IAP-BIR3、cIAP1-BIR3 和cIAP2- BIR3 結合的IC50分別為28、14、17 和43 nmol?L-1，對cIAP1-BIR2 和cIAP2-BIR2 的親和力較低。在體內研究中，研究人員對荷有人乳腺癌腫瘤的小鼠經(jīng)口使用GDC-0152，每周給藥1 次，每次按照體質(zhì)量給藥劑量為10 mg·kg-1 或者以上，實(shí)驗結果發(fā)現，腫瘤顯著(zhù)縮小，且小鼠對藥物耐受性良好。研究人員追蹤研究了鼠、犬、猴血液中GDC-0152 濃度，模擬研究人體對于此藥的快速吸收和代謝機制。在一項考察藥物安全性的Ⅰ期臨床研究（NCT00977067）中，患有各種類(lèi)型癌癥的36 例受試者接受本品靜脈輸液，給藥劑量為0.049~1.48 mg ·kg-1，每日1 次，連續14 d。藥動(dòng)學(xué)結果顯示其藥物濃度與劑量呈線(xiàn)性關(guān)系。實(shí)驗結果與研究人員的預料完全一致，為進(jìn)一步進(jìn)行本品的臨床研究提供了重要參考。

       LCL161

       LCL161 是由諾華公司研發(fā)的一種IAP 單體抑制劑，主要作用于XIAP、cIAP1 和cIAP2。在一項由實(shí)體瘤患者參加的Ⅰ期臨床試驗（NCT01098838）中，53 例受試患者接受LCL-161 口服治療（10~3 000 mg · m-2，用藥1 d，停藥6 d），21 d 為1 個(gè)療程，研究結果顯示，LCL-161 的最大耐受劑量（MTD）為1 800 mg · m-2，3例患者（6 %）出現細胞因子釋放綜合征（CRS），也是唯一出現的劑量限制性**（DLT）。此外還有一些常見(jiàn)但不嚴重的不良反應（惡心、嘔吐、乏力和厭食） 。目前，LCL161的多項臨床研究正在進(jìn)行中。

       Birinapant（TL32711）

       Birinapant 是由美國Tetralogic 制藥公司研發(fā)的一種IAP 二聚體抑制劑。在一項birinapant 聯(lián)合伊立替康治療復發(fā)性/難治性結直腸癌的Ⅱ期臨床試驗（NCT01188499）中，51 例受試患者根據KRAS 基因分類(lèi)分為KRAS-MT(突變) 組和KRAS-WT（野生） 組。在第1 個(gè)療程內，患者隨機分別接受伊立替康（350 mg · m-2）+ birinapant（5.6 mg · m-2）和伊立替康（350mg · m-2）+ birinapant （11mg · m-2）靜脈輸液治療。在第2 個(gè)療程內，birinapant 劑量進(jìn)一步增加，22 mg ·m-2 為最大耐受劑量，在35 mg · m-2 下出現劑量限制性**。KRAS-MT 組患者分別接受伊立替康（350 mg · m-2）+birinapant（5.6~22mg · m-2）、伊立替康（350 mg · m-2）+ birinapant（22~35mg · m-2）治療；KRAS-WT 組患者分別接受伊立替康（350 mg · m-2）+birinapant（11~22mg· m-2）、伊立替康（350 mg · m-2）+ birinapant（22~35mg· m-2）治療。

       研究結果顯示，birinapant 劑量在5.6~22mg· m-2 或11~22 mg · m-2 時(shí)，爬坡試驗中40 個(gè)患者沒(méi)有出現貝爾氏麻痹，而非爬坡試驗中有14.3%（1/7）患者出現了貝爾氏麻痹。Birinapant劑量在22~35mg · m-2時(shí)，爬坡試驗中有8%（1/12）患者出現貝爾氏麻痹，而非爬坡試驗中有50%（3/6）患者出現了貝爾氏麻痹，數據顯示爬坡試驗可能會(huì )減少貝爾氏麻痹風(fēng)險。2 例（4%）患者病情得到部分緩解，27 例（53%）患者病情穩定超過(guò)2 個(gè)療程，平均為4.7 個(gè)月，17 例（33%）患者病情發(fā)生惡化，還有5 例（9%）患者病情沒(méi)有評價(jià)，整體臨床獲益（CR + PR + SD）率為57%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為2.1 個(gè)月（超過(guò)6 個(gè)月的占20%）。目前更多有關(guān)birinapant 的臨床研究仍在進(jìn)行中。

       APG-1387

       APG-1387由亞盛醫藥研發(fā)，主要用于治療晚期實(shí)體瘤及慢性 HBV 感染。APG-1387 的主要優(yōu)勢在于其專(zhuān)為結合至 IAP 蛋白二聚體和單體而設。目前亞盛醫藥正在全球范圍內開(kāi)發(fā)APG-1387，且已在中國和澳大利亞完成針對實(shí)體瘤的臨床I期劑量爬坡試驗，正在美國進(jìn)行與帕博利珠單抗聯(lián)合治療的Ib/II期臨床試驗，同時(shí)正在中國進(jìn)行用于治療乙型肝炎的Ib期臨床試驗。

       隨著(zhù)當前的研究推進(jìn)，IAP小分子抑制劑在抗癌領(lǐng)域的前景非常值得期待，未來(lái)IAP抑制劑與化療、放療及免疫療法的聯(lián)合治療是臨床研究的重要探索方向，期待更多臨床數據的驗證，期待IAP小分子抑制劑早日成為抗癌新利器。

       參考來(lái)源：

       1. FDA Grants Breakthrough Therapy Designation for Debiopharm's Novel Chemo-Radio Sensitizer Debio 1143 for Front-line Treatment of Head & Neck Cancer. Retrieved February 27, 2020, from https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-grants-breakthrough-therapy-designation-for-debiopharms-novel-chemo-radio-sensitizer-debio-1143-for-front-line-treatment-of-head--neck-cancer-301012713.html；

       2. An Updated Review of SMAC Mimetics, LCL161, Birinapant, and GDC-0152 in Cancer Treatment from https://www.mdpi.com/2076-3417/11/1/335；

       3. The Multiple Roles of the IAP Super-family in cancer Retrieved Oct 2020, from https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0163725820301406；

       4. Medivir enters into exclusive licensing agreement with IGM Biosciences for birinapant. Retrieved Jan 11 2021, from https://www.medivir.com/investors/press-releases/2021/medivir-enters-into-exclusive-licensing-agreement-with-igm-biosciences-for-birinapant.