2025年3月20日，恒瑞醫藥海外合作伙伴韓國HLB公司在社交媒體上透露，公司與恒瑞醫藥合作開(kāi)發(fā)的“雙艾”療法（卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼），又一次未能獲得美國FDA的批準。

　　恒瑞醫藥自主研發(fā)的 PD-1 抑制劑卡瑞利珠單抗（艾瑞卡 ）聯(lián)合阿帕替尼（艾坦 ）憑借 III 期臨床研究（CARES-310）的驚艷數據，于 2023 年 1 月獲國家藥監局（NMPA）批準用于晚期肝癌一線(xiàn)治療。該研究結果顯示，雙艾組合中位總生存期（mOS）達 23.8 個(gè)月，較索拉非尼組（15.2 個(gè)月）顯著(zhù)延長(cháng)，成為全球首個(gè)實(shí)現 PFS 與 OS 雙終點(diǎn)突破的肝癌免疫聯(lián)合療法，并于同年 7 月登頂《柳葉刀》主刊。

　　首次拒批（2024 年 5 月）：FDA 指出生產(chǎn)場(chǎng)地（蘇州盛迪亞）存在 10 項缺陷，包括微生物污染控制不嚴、數據完整性問(wèn)題等，并因俄烏沖突導致部分臨床試驗中心無(wú)法核查。

　　二次申報再敗（2025 年 3 月）：盡管恒瑞完成整改并提交補充材料，FDA 仍以 “微生物污染控制不嚴、目視檢查協(xié)議不一致、自動(dòng)化系統不完善” 三大問(wèn)題為由拒絕批準，凸顯生產(chǎn)合規性短板。

　　一、FDA 拒批：生產(chǎn)合規性成 “攔路虎”

　　恒瑞蘇州盛迪亞工廠(chǎng)的生產(chǎn)合規問(wèn)題并非孤立事件，而是反映了中國藥企在國際化進(jìn)程中面臨的系統性挑戰。從 FDA 三次檢查結果來(lái)看，微生物污染控制不足可能導致藥品質(zhì)量不穩定，影響患者用藥安全，這與國際藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（GMP）中對無(wú)菌環(huán)境的嚴格要求背道而馳。例如，在無(wú)菌藥品生產(chǎn)車(chē)間，空氣中浮游菌和表面微生物的超標會(huì )直接污染藥品，改變其理化性質(zhì)，降低藥效甚至產(chǎn)生毒性 。

　　目視檢查協(xié)議不一致和自動(dòng)化系統不完善則暴露了恒瑞在生產(chǎn)流程標準化和數據完整性方面的短板。目視檢查作為藥品質(zhì)量控制的關(guān)鍵環(huán)節，其協(xié)議的不一致性意味著(zhù)不同批次藥品的質(zhì)量缺乏統一評判標準，難以保證產(chǎn)品質(zhì)量的均一性。而自動(dòng)化系統不完善使得生產(chǎn)過(guò)程中的數據記錄、采集和分析存在漏洞，無(wú)法實(shí)現全流程的質(zhì)量追溯，一旦出現質(zhì)量問(wèn)題，難以快速定位根源。

　　這種生產(chǎn)合規性問(wèn)題的影響不僅局限于 “雙艾” 組合的審批，還可能波及恒瑞其他在研產(chǎn)品的出海計劃，甚至影響整個(gè)中國創(chuàng )新藥行業(yè)在國際市場(chǎng)的聲譽(yù)。國際市場(chǎng)對藥品質(zhì)量的信任建立在嚴格的生產(chǎn)標準和規范之上，一次生產(chǎn)缺陷的曝光可能引發(fā)連鎖反應，導致海外監管機構對中國藥企的審查更加嚴格，增加后續產(chǎn)品獲批的難度。

　　同樣面臨 FDA 審批挑戰，百濟神州和君實(shí)生物的應對策略與結果為恒瑞提供了寶貴借鑒。百濟神州的澤布替尼在 2019 年首次提交 FDA 申請時(shí)，因生產(chǎn)場(chǎng)地問(wèn)題收到完整回應函（CRL）。百濟神州迅速采取行動(dòng)，投入巨資在美國新澤西州建設自有生產(chǎn)基地，并對全球生產(chǎn)網(wǎng)絡(luò )進(jìn)行全面整改。經(jīng)過(guò)兩年的努力，2021 年澤布替尼成功獲批，成為首個(gè)在美國獲批上市的中國本土自主研發(fā)抗癌新藥 。自建生產(chǎn)基地不僅解決了生產(chǎn)合規問(wèn)題，還增強了百濟神州對供應鏈的掌控力，降低了因合同生產(chǎn)組織（CMO）問(wèn)題導致的審批風(fēng)險，為其后續產(chǎn)品的國際化奠定了堅實(shí)基礎。

　　君實(shí)生物的特瑞普利單抗在進(jìn)軍美國市場(chǎng)時(shí)也遭遇挫折，2019 年 FDA 以臨床試驗設計和數據不足為由拒絕批準。君實(shí)生物一方面補充國際多中心臨床試驗數據，納入更多歐美患者樣本，以證明藥物在不同種族人群中的有效性和安全性；另一方面，對生產(chǎn)流程進(jìn)行全面優(yōu)化，加強與國際標準的接軌。2021 年，特瑞普利單抗憑借在鼻咽癌適應癥上的出色數據，以及完善的生產(chǎn)質(zhì)量體系，獲得 FDA 批準，成為首個(gè)在美國獲批的國產(chǎn) PD - 1 抑制劑 。這一過(guò)程體現了君實(shí)生物對 FDA 審批邏輯的深刻理解和積極適應，通過(guò)臨床與生產(chǎn)的雙輪驅動(dòng)，成功突破了 FDA 的監管壁壘。

　　二、雙艾組合的 “全球價(jià)值” 與肝癌治療格局

　　盡管出海受挫，但雙艾組合在臨床療效上表現卓越。

　　CARES-310 研究的最終分析數據顯示，雙艾組合一線(xiàn)治療不可切除或轉移性肝細胞癌的中位總生存期（mOS）達到 23.8 個(gè)月，在所有獲批肝細胞癌一線(xiàn)治療適應癥的方案中，刷新了最長(cháng) mOS 紀錄 。相比之下，羅氏的阿替利珠單抗 + 貝伐珠單抗（T+A 方案）在 IMbrave150 研究中的 mOS 為 19.2 個(gè)月，雙艾組合在生存獲益上具有顯著(zhù)優(yōu)勢。

　　這種卓越的療效使雙艾組合獲得了國內外權威指南的高度認可。2024 年，《ESMO 肝癌診療指南》將雙艾組合納入晚期肝癌一線(xiàn)治療推薦，使其成為該指南推薦的唯一小分子 TKI + 免疫組合方案 。同年，《中國原發(fā)性肝癌診療指南 (2024 年版)》也將雙艾組合列為晚期肝細胞癌一線(xiàn)治療的優(yōu)先選擇方案。這些指南推薦不僅是對雙艾組合臨床價(jià)值的肯定，也為全球肝癌治療提供了新的標準方案，推動(dòng)了肝癌治療從傳統靶向、免疫單藥治療向聯(lián)合治療的范式轉變。

　　從流行病學(xué)角度看，肝癌是全球范圍內嚴重威脅人類(lèi)健康的重大疾病。2022 年全球新發(fā)肝癌 86.6 萬(wàn)例，死亡 75.9 萬(wàn)例，中國作為肝癌高發(fā)國家，新發(fā)病例和死亡病例均占全球的 45% 左右 。肝癌起病隱匿，多數患者確診時(shí)已處于晚期，失去根治性手術(shù)機會(huì )，對系統治療需求巨大。

　　在市場(chǎng)競爭格局方面，隨著(zhù)免疫治療時(shí)代的到來(lái)，PD-1 抑制劑聯(lián)合療法已成為晚期肝癌一線(xiàn)治療的主流。除了雙艾組合，羅氏的 T+A 方案、信達的信迪利單抗 + 貝伐珠單抗（達攸同）等都在市場(chǎng)中占據一席之地 。雙艾組合憑借獨特的 “免疫 + 抗血管” 雙通路協(xié)同機制，在療效與安全性上展現出差異化優(yōu)勢。其小分子 TKI（阿帕替尼）相比大分子抗血管藥物（如貝伐珠單抗），具有更好的口服便利性和組織穿透性，能夠更有效地作用于腫瘤細胞，且在安全性方面表現出色，為患者提供了更優(yōu)的治療選擇。隨著(zhù)雙艾組合在國內的獲批和醫保覆蓋，其市場(chǎng)份額有望進(jìn)一步擴大，成為肝癌治療市場(chǎng)的重要力量，為恒瑞醫藥帶來(lái)可觀(guān)的經(jīng)濟效益和社會(huì )效益。

　　三、恒瑞的 “破局之道” 與中國藥企出海啟示

　　面對 FDA 的兩次拒批，恒瑞醫藥迅速啟動(dòng)危機應對機制，制定了短期和長(cháng)期的戰略規劃。在短期策略上，恒瑞首先聚焦于生產(chǎn)合規性的全面整改。為了提升生產(chǎn)流程的精細化管理，恒瑞高薪聘請了 FDA 前 CMC 官員團隊，為其提供專(zhuān)業(yè)的技術(shù)指導和咨詢(xún)服務(wù)。這些具有豐富 FDA 工作經(jīng)驗的專(zhuān)家深入恒瑞蘇州盛迪亞工廠(chǎng)，對生產(chǎn)流程進(jìn)行了全方位的梳理和優(yōu)化，從原材料采購、生產(chǎn)工藝控制到成品檢測，每一個(gè)環(huán)節都按照 FDA 的嚴格標準進(jìn)行重新設計和完善。

　　在微生物污染控制方面，恒瑞投入大量資金升級了生產(chǎn)車(chē)間的空氣凈化系統和污水處理設備，確保生產(chǎn)環(huán)境的無(wú)菌性和穩定性。同時(shí)，建立了更為嚴格的微生物監測體系，增加了監測頻率和范圍，對生產(chǎn)過(guò)程中的微生物污染進(jìn)行實(shí)時(shí)監控和預警 。在數據完整性方面，恒瑞引入了先進(jìn)的自動(dòng)化生產(chǎn)管理系統，實(shí)現了生產(chǎn)數據的自動(dòng)采集、存儲和分析，避免了人為干預和數據篡改的風(fēng)險，確保每一批次產(chǎn)品的生產(chǎn)數據都能夠完整、準確地追溯。

　　除了技術(shù)層面的整改，恒瑞在申報策略上也做出了重大調整。鑒于美國市場(chǎng)審批難度的增加，恒瑞決定優(yōu)先推進(jìn)歐盟申報，計劃于 2025 年 9 月提交 “雙艾” 組合的上市申請。歐盟藥品監管體系在注重藥品質(zhì)量和安全性的同時(shí)，其審批流程和標準與美國有所不同，相對更加靈活和多元化。恒瑞希望通過(guò)歐盟市場(chǎng)的突破，積累國際市場(chǎng)的運營(yíng)經(jīng)驗，提升品牌知名度，為后續重返美國市場(chǎng)奠定基礎。

　　在歐盟申報過(guò)程中，恒瑞積極與歐洲藥品管理局（EMA）進(jìn)行溝通和交流，提前了解監管要求和審查重點(diǎn)，根據 EMA 的反饋意見(jiàn)對申報資料進(jìn)行針對性的優(yōu)化和完善 。同時(shí)，恒瑞還加強了與歐洲當地的臨床研究機構和合作伙伴的合作，開(kāi)展了一系列的臨床研究和市場(chǎng)調研，進(jìn)一步驗證 “雙艾” 組合在歐洲人群中的療效和安全性，提高申報的成功率。

　　恒瑞醫藥 “雙艾” 組合的出海之路雖充滿(mǎn)坎坷，但也為中國藥企提供了寶貴的經(jīng)驗與教訓。在國際化浪潮中，中國藥企需以技術(shù)為帆、合規為錨，打造全方位的國際競爭力，才能在全球醫藥市場(chǎng)的廣闊海域中破浪前行，實(shí)現從制藥大國向制藥強國的華麗轉身。

　　四、行業(yè)展望：中國創(chuàng )新藥的 “全球化突圍”

　　恒瑞 “雙艾” 組合的出海波折，是中國創(chuàng )新藥國際化進(jìn)程的一個(gè)縮影，折射出整個(gè)行業(yè)在全球市場(chǎng)上面臨的挑戰與機遇。近年來(lái)，FDA 對海外生產(chǎn)基地的審查顯著(zhù)趨嚴，2023 年印度 Biocon 等企業(yè)因生產(chǎn)合規問(wèn)題被警告，這為中國藥企敲響了警鐘 。生產(chǎn)合規性不僅是藥品質(zhì)量的保障，更是國際市場(chǎng)的準入門(mén)檻。中國藥企在追求創(chuàng )新的同時(shí)，必須加強生產(chǎn)質(zhì)量管理，建立符合國際標準的質(zhì)量體系，確保每一個(gè)生產(chǎn)環(huán)節都經(jīng)得起嚴格審查。

　　然而，挑戰與機遇總是并存。《2025 中國生物藥出海趨勢藍皮書(shū)》顯示，78% 的跨國藥企計劃與中國企業(yè)開(kāi)展合作研發(fā) 。這表明，中國創(chuàng )新藥的研發(fā)實(shí)力已獲得國際認可，成為全球醫藥創(chuàng )新的重要力量。通過(guò)與跨國藥企的合作，中國藥企可以借助其豐富的國際市場(chǎng)經(jīng)驗和完善的銷(xiāo)售渠道，加速產(chǎn)品的國際化進(jìn)程，實(shí)現優(yōu)勢互補、互利共贏(yíng)。

　　盡管 FDA審批受阻，但雙艾組合的臨床潛力已獲國際認可。若第三次申報成功，其意義不僅在于商業(yè)突破，更標志著(zhù)中國創(chuàng )新藥從 “跟隨者” 向 “規則制定者” 的跨越。對肝癌患者而言，這場(chǎng) “與時(shí)間賽跑” 的審批戰，終將推動(dòng)更優(yōu)治療方案的普及。恒瑞雙艾組合的出海挫折，是中國創(chuàng )新藥國際化的縮影。它警示行業(yè)：臨床價(jià)值是基石，生產(chǎn)合規是命脈，唯有構建 “研發(fā) - 生產(chǎn) - 商業(yè)化” 全鏈條能力，方能在全球醫藥舞臺上贏(yíng)得持久掌聲。

　　參考資料：

　　1.恒瑞醫藥官網(wǎng).

　　2.FDA官網(wǎng)