2024年12月4日，國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)傳來(lái)重磅消息：科州制藥的創(chuàng )新藥物妥拉美替尼（HL-085）擬被納入突破性治療品種，聯(lián)合維莫非尼用于治療既往接受過(guò)系統性治療的 BRAF V600E 突變的轉移性結直腸癌（mCRC）成人患者。這也將是首個(gè)用于 BRAF V600E 突變的轉移性結直腸癌（mCRC）成人患者的mek抑制劑，為無(wú)數深受結直腸癌折磨的患者及其家庭帶來(lái)了新的希望曙光 。

圖片來(lái)源：CDE 官網(wǎng)

　　一直以來(lái)，結直腸癌都是嚴重威脅人類(lèi)健康的惡性腫瘤之一。據統計，全球每年新發(fā)病例數以百萬(wàn)計，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢。而轉移性結直腸癌患者，由于癌細胞已經(jīng)擴散至身體其他部位，治療難度極大，預后往往不理想。尤其是攜帶 BRAF V600E 突變的患者，對傳統化療方案的響應率較低，生存時(shí)間和生活質(zhì)量都受到嚴重影響。在這樣的背景下，妥拉美替尼聯(lián)合維莫非尼擬納入突破性治療，無(wú)疑給患者帶來(lái)了新的生機。

　　一、 結直腸癌現狀剖析

　　結直腸癌，作為消化系統常見(jiàn)的惡性腫瘤，在我國的疾病譜中占據著(zhù)令人憂(yōu)心的位置。最新的統計數據顯示，我國每年新增結直腸癌病例數眾多，2022 年中國新發(fā)結直腸癌病例 51.71 萬(wàn)例，占全部惡性腫瘤發(fā)病的 10.7% ，發(fā)病率高達 36.63/10 萬(wàn) ，并且這一數字還在隨著(zhù)時(shí)間的推移呈現上升趨勢。其死亡率同樣不容小覷，2022 年結直腸癌死亡病例 24.00 萬(wàn)例，占全部惡性腫瘤死亡的 9.3%，死亡率為 17.00/10 萬(wàn)。在惡性腫瘤致死原因排行榜上，結直腸癌始終名列前茅，嚴重威脅著(zhù)國民的生命健康。

　　在結直腸癌患者群體中，攜帶 BRAF V600E 突變的患者面臨著(zhù)更為嚴峻的治療挑戰。這類(lèi)突變約占所有結直腸癌患者的 8 - 12%，卻讓患者的病情發(fā)展更為迅猛，預后情況極不理想。傳統的化療方案對于 BRAF V600E 突變患者往往難以發(fā)揮理想效果，腫瘤細胞對化療藥物的低敏感性，使得患者在接受治療后，病情依舊容易快速進(jìn)展，生存時(shí)間被大幅壓縮。與此同時(shí)，患者還要承受化療帶來(lái)的各種不良反應，如惡心、嘔吐、脫發(fā)、免疫力下降等，生活質(zhì)量急劇下降，身心都遭受著(zhù)巨大的折磨。

　　二 、妥拉美替尼：抗癌新希望

　　妥拉美替尼作為一款絲裂原活化蛋白激酶激酶 1 和 2（MEK1/2）抑制劑，在抗癌機制上有著(zhù)獨特的 “作戰方式”。腫瘤細胞的瘋狂增殖離不開(kāi)細胞內復雜的信號傳導通路，而 RAS-RAF-MEK-ERK 信號通路在其中扮演著(zhù)關(guān)鍵角色 。當腫瘤細胞發(fā)生 BRAF V600E 突變時(shí)，這條信號通路就像被按下了 “加速鍵”，持續激活，不斷傳遞促進(jìn)細胞增殖的信號，使得腫瘤細胞不受控制地分裂、生長(cháng)。妥拉美替尼的出現，精準地瞄準了 MEK1/2 激酶，通過(guò)選擇性地抑制其活性，如同在信號傳導的高速公路上筑起了堅固的 “路障”，阻斷了信號的傳遞，從而有效遏制腫瘤細胞的增殖，從根源上對腫瘤的生長(cháng)進(jìn)行打擊。 這種針對特定信號通路的精準抑制，不僅提高了治療的針對性，還能減少對正常細胞的損傷，降低藥物的不良反應，為患者帶來(lái)更高效、更安全的治療體驗。

圖片來(lái)源于網(wǎng)絡(luò )

　　早在 2023 年歐洲腫瘤內科學(xué)會(huì )（ESMO）大會(huì )上，妥拉美替尼聯(lián)合維莫非尼治療晚期 BRAF V600 突變型實(shí)體瘤患者的 I 期研究結果就已公布，其中轉移性結直腸癌患者的數據格外引人關(guān)注。在參與研究的 24 名可評估的轉移性結直腸癌患者中，這款聯(lián)合治療方案展現出了令人鼓舞的療效。所有劑量下，客觀(guān)緩解率（ORR）達到了 25.0%，這意味著(zhù)四分之一的患者腫瘤明顯縮小；中位緩解持續時(shí)間（mDoR）為 5.5 個(gè)月，患者能夠在較長(cháng)時(shí)間內維持腫瘤緩解狀態(tài)；中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為 6 個(gè)月 ，在這段時(shí)間里，患者的病情沒(méi)有出現進(jìn)一步惡化。這些數據與傳統治療手段相比，具有明顯的優(yōu)勢，為轉移性結直腸癌患者帶來(lái)了新的治療希望。 雖然這只是 I 期研究，但初步結果已經(jīng)顯示出妥拉美替尼聯(lián)合維莫非尼在治療 BRAF V600E 突變轉移性結直腸癌方面的巨大潛力，也為后續的臨床研究和治療方案的制定提供了堅實(shí)的基礎。

　　從安全性角度來(lái)看，雖然所有患者均出現了治療相關(guān)不良事件（TRAE），但整體安全性特征與其他 BRAF 抑制劑和 MEK 抑制劑組合相似，是臨床可管理和可接受的。最常見(jiàn)的 TRAE 包括貧血（61.1%）、血肌酸激酶升高（56.9%）和皮疹（54.2%），這些不良反應大多可以通過(guò)相應的臨床干預措施得到緩解或控制 。最常見(jiàn)的 3 - 4 級 TRAE 是貧血（18.1%）和血肌酸激酶升高（13.9%），雖然有 11.1% 的患者因 TRAE 退出研究，其中最常見(jiàn)的是射血分數降低（2.8%），但因治療相關(guān)不良事件（TEAE）導致死亡的比例僅為 6.9%，且死亡原因多與基礎疾病相關(guān)，如 2 例死于基礎心肺功能差，2 例死于疾病進(jìn)展，1 例死于猝死 。這表明，在密切監測和合理管理下，患者能夠較好地耐受妥拉美替尼聯(lián)合維莫非尼的治療方案。

　　在后續的II期試驗中，雖然入組人群的數量進(jìn)一步擴大，但在觀(guān)察中，ORR仍然可以維持在 此前I期研究中的水平，并且PFS可以達到6個(gè)月以上。對于BRAF V600E突變的結直腸癌患者而言，此前單純化療的治療策略生存期極短，此次MEK抑制劑與BRAF抑制劑的聯(lián)合應用，能夠實(shí)現半年以上的疾病控制，可以說(shuō)是非常有含金量的。根據CDE官網(wǎng)最新數據顯示，妥拉美替尼已被納入突破性治療，聯(lián)合維莫非尼用于既往接受過(guò)系統性治療的BRAF V600E突變的轉移性結直腸癌（mCRC）的治療，成為國內首個(gè)納入直腸癌III期臨床的MEK抑制劑。

瀑布圖體現的靶病灶變化情況

數據來(lái)源：Upon on EDC draft data 2023.1.30

　　2024 年 3 月，妥拉美替尼迎來(lái)了重要的里程碑，首次獲得國家藥品監督管理局（NMPA）批準上市，用于治療含抗 PD-1/PD-L1 治療失敗的 NRAS 突變的晚期黑色素瘤患者，這標志著(zhù)國產(chǎn) MEK 抑制劑實(shí)現了重大突破，為黑色素瘤患者提供了全新的治療選擇。在黑色素瘤治療領(lǐng)域，妥拉美替尼憑借其獨特的作用機制和良好的臨床療效，迅速嶄露頭角。其獲批上市，填補了國內在 NRAS 突變晚期黑色素瘤靶向治療的空白，讓患者不再因缺乏有效的治療藥物而陷入困境。

　　隨后，在最新發(fā)布的 2024 版國家醫保目錄中，妥拉美替尼成功入選，2025年1月正式執行。這一舉措對于患者來(lái)說(shuō)，無(wú)疑是一大利好消息。醫保的加持，使得妥拉美替尼的可及性大幅提高。曾經(jīng)，許多患者因為新藥高昂的價(jià)格而望而卻步，即便藥物療效顯著(zhù)，也只能無(wú)奈放棄。如今，醫保報銷(xiāo)政策減輕了患者的經(jīng)濟負擔，讓更多患者能夠用上這款有效的抗癌藥物。這不僅體現了國家對癌癥患者的關(guān)懷，也反映了醫保制度在推動(dòng)創(chuàng )新藥物普及、提高患者生活質(zhì)量方面的重要作用。 從獲批上市到納入醫保，妥拉美替尼在短短時(shí)間內就為患者帶來(lái)了實(shí)實(shí)在在的益處，也為其在結直腸癌治療領(lǐng)域的進(jìn)一步探索和應用奠定了良好的基礎。

　　三 、結語(yǔ)

　　在精準治療時(shí)代，作為一個(gè)代表性的聯(lián)合用藥方案，MEKi聯(lián)合BRAFi治療模式讓難治性結直腸癌患者看到了生存和獲益的希望。以這一療法為開(kāi)端，我們看到了像KRAS G12C、G12D以及泛RAS靶點(diǎn)抑制劑的研發(fā)以及探索。關(guān)于RAS/RAF等MAPK信號通路在腫瘤進(jìn)展與轉移中的相關(guān)機制也在層出不求的探索性研究中不斷明確。隨著(zhù)精準治療理念的推廣和人們在認識上的不斷深入，結直腸癌的治療必將會(huì )走上一條個(gè)體化、精準化的可持續發(fā)展之路。

　　妥拉美替尼聯(lián)合維莫非尼擬納入突破性治療，是結直腸癌治療領(lǐng)域的一大重要里程碑。它為 BRAF V600E 突變的轉移性結直腸癌患者帶來(lái)了前所未有的治療希望，有望改寫(xiě)這部分患者的命運。在此，希望我們的國藥創(chuàng )新研發(fā)能夠抓住這次MEK抑制劑在結直腸癌治療中獲得突破性成效的契機，加快研究步伐，確保試驗的順利推進(jìn)，為該聯(lián)合療法實(shí)現適應癥的獲批及未來(lái)盡早納入醫保打下堅實(shí)的基礎，從而實(shí)現藥物可及性的進(jìn)一步提升。相信在不久的將來(lái)，中國結直腸癌患者會(huì )迎來(lái)治療的新選擇，結直腸癌難治性人群的治療獲益必將得到確切的改善。

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