1月21日，成都海博為藥業(yè)有限公司1類(lèi)新藥「HBW-012336膠囊」的臨床試驗申請獲CDE受理。據公開(kāi)資料，HBW-012336是一款口服KRAS G12D抑制劑，擬用于治療多種攜帶KRAS G12D突變的腫瘤。
HBW-012336具有治療攜帶KRAS G12D突變腫瘤的潛力。在多種小鼠移植瘤模型中，HBW-012336表現出顯著(zhù)的抗腫瘤藥效，且同等劑量下抑瘤效果顯著(zhù)優(yōu)于處于1期臨床的非共價(jià)、強效、選擇性KRAS G12D抑制劑MRTX1133。而且，HBW-012336在人結腸癌細胞LS513異種移植模型中與西妥昔單抗聯(lián)用有明顯的協(xié)同增效作用。
此外，HBW-012336安全性高。臨床前研究顯示其對心血管、呼吸系統和中樞神經(jīng)系統無(wú)明顯影響，無(wú)基因毒性，單藥和重復給藥的毒理研究中均表現出足夠的安全性。
KRAS G12D抑制劑進(jìn)展
KRAS是實(shí)體瘤中的主要原癌基因之一，據統計約1/7的腫瘤患者攜帶KRAS基因的突變，且KRAS突變在不同腫瘤中的發(fā)生率不同，其中約90%的胰腺癌、40%的結直腸癌和30%的非小細胞肺癌攜帶該突變。
KRAS G12D突變是KRAS突變中最常見(jiàn)的類(lèi)型，約占整個(gè)KRAS突變的35%，在大約34%的胰腺導管腺癌、12%的結直腸癌和4%的非小細胞肺癌以及其它多種類(lèi)型癌癥中可檢測出。而且，有顯著(zhù)證據表明與其他KRAS突變相比，G12D突變賦予更強的免疫抑制腫瘤微環(huán)境和更高的免疫治療耐藥性。
目前，全球尚無(wú)KRAS G12D抑制劑獲批，但已出現多款在研KRAS G12D抑制劑，詳見(jiàn)下表。在研KRAS G12D抑制劑除了小分子化藥，還包括蛋白降解劑。研發(fā)進(jìn)度上，KRAS G12D抑制劑較KRAS G12C抑制劑進(jìn)展慢，大多處于1、2期臨床。
具體品種來(lái)看，HRS-4642、GFH375、RMC-9805處于1/2期臨床。其中HRS-4642是恒瑞醫藥研發(fā)的一款高效、長(cháng)效、特異性KRAS G12D抑制劑，其能夠特異性結合KRAS G12D，進(jìn)而抑制MEK和ERK蛋白的磷酸化，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。研究顯示，HRS-4642對KRAS G12D的親和力是結合KRAS G12C的21倍、野生型KRAS蛋白的17倍。在胰腺癌、結直腸癌、肺腺癌的模型中，HRS-4642展現出符合預期的良好抑制效應，能夠有效抑制細胞增殖和腫瘤生長(cháng)。
2022年8月，HRS-4642在國內獲批臨床，成為國內首個(gè)獲批臨床的KRAS G12D抑制劑。2023 ESMO大會(huì )上公布的1期臨床數據顯示：入組的18例攜帶KRAS G12D突變晚期實(shí)體瘤患者中13例有基線(xiàn)靶病變的患者至少進(jìn)行了一次基線(xiàn)后評估，其中1名非小細胞肺癌（NSCLC）患者在接受200mg治療后出現部分緩解（PR），11名患者出現病情穩定（SD），6名患者出現靶病變縮小，包括肺癌和結直腸癌。而且，HRS-4642暴露量與半衰期約為40小時(shí)的劑量大致成比例。
HRS-4642表現出可耐受的安全性，研究中未觀(guān)察到劑量限制性毒性（DLT），MTD未達到。9例患者觀(guān)察到3級以上不良事件（AE），6例出現3級以上治療相關(guān)AE。
GFH375 (VS-7375)是勁方醫藥開(kāi)發(fā)的口服、高選擇性KRAS G12D抑制劑，能同時(shí)靶向激活（ON）和非激活（OFF）狀態(tài)的KRAS G12D突變蛋白，在體外實(shí)驗中顯示出對KRAS G12D突變細胞的高效抑制作用，且有很高的選擇性。
臨床前研究顯示：GFH375單藥治療能夠顯著(zhù)抑制腫瘤生長(cháng)，且在動(dòng)物模型中觀(guān)察到劑量依賴(lài)性的腫瘤消退；GFH375具有治療KRAS G12D突變型腫瘤腦轉移患者的潛力，在顱內腫瘤模型中表顯示出顯著(zhù)的抗腫瘤活性；GFH375聯(lián)合RAF/MEK抑制劑avutometinib在動(dòng)物模型中顯示出協(xié)同增效的作用。而且，GFH375在臨床前研究中顯示出良好的安全性，并且在激酶選擇性和安全性靶點(diǎn)測試中具有低脫靶風(fēng)險。
RMC-9805是一款潛在首 創(chuàng )選擇性、共價(jià)、口服KRAS G12D抑制劑。已公布的1/1b期臨床研究RMC-9805-001（NCT06040541）結果顯示：RMC-9805在KRAS G12D突變胰腺導管腺癌（PDAC）中的客觀(guān)緩解率（ORR）為30%，疾病控制率（DCR）為80%。而且，RMC-9805顯示出良好的安全性，且在不同劑量水平上普遍展現良好的耐受性。
AST2169、ASP3082、MRTX1133等處于1期臨床。其中AST2169是艾力斯公司自主研發(fā)的一款針對KRAS G12D突變的選擇性抑制劑，其采用脂質(zhì)體作為藥物載體。2024年3月，該藥在國內獲批臨床，用于治療攜帶KRAS G12D突變的晚期實(shí)體瘤。
ASP3082是全球首個(gè)進(jìn)入臨床階段的KRAS G12D蛋白降解藥物，其通過(guò)募集E3泛素連接酶蛋白，與KRAS G12D突變蛋白結合，并選擇性地靶向及降解突變的KRAS G12D。
2023年AACR上公布的臨床前研究結果顯示：ASP3082具有顯著(zhù)的抗腫瘤作用，可選擇性地降解KRAS G12D突變蛋白，并抑制KRAS G12D突變癌細胞的生長(cháng)活性，但在KRAS野生型癌細胞中無(wú)此活性。2024年6月，ASP3082在國內獲批臨床，用于治療攜帶KRAS G12D突變的既往經(jīng)治局部晚期（不可切除）或轉移性惡性實(shí)體瘤。
TSN1611是泰勵生物自主研發(fā)的一種靶向攜帶KRAS G12D突變腫瘤的高效高選擇性小分子藥物，分別于2024年2月和2024年4月在美國和中國獲批臨床試驗。TSN1611具有良好的理化性質(zhì)、口服藥代動(dòng)力學(xué)特征和顯著(zhù)的腦滲透潛力，其在多種動(dòng)物模型中表現出卓越的體內抗腫瘤活性和持久的反應。在人類(lèi)結直腸癌細胞系模型（GP2D模型）和胰腺腺癌上皮細胞系模型（HPAC模型）中，TSN1611顯示出劑量依賴(lài)性的抗腫瘤功效。
AZD0022是阿斯利康于2023年11月從祐森健恒引進(jìn)的一款小分子KRAS G12D抑制劑，具有良好的活性和口服生物利用度。2024年10月，AZD0022在美國啟動(dòng)1期臨床（ALAFOSS-01），旨在評估其作為單一療法或與抗癌藥物聯(lián)合治療KRAS G12D突變成人腫瘤患者的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和療效。2025年1月，該藥在國內獲批臨床，用于治療攜帶KRAS G12D突變的晚期實(shí)體瘤。
總結
整體來(lái)看，KRAS G12D抑制劑的開(kāi)發(fā)還有很長(cháng)的路要走，但已有多款藥物取得積極進(jìn)展。我國藥企也積極開(kāi)發(fā)KRAS G12D抑制劑，且在該領(lǐng)域的進(jìn)度并不落后于國外。期待在藥企的不懈努力下，KRAS G12D抑制劑早日迎來(lái)重大突破。
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