近日，Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma遞交的「地非法林注射液」的5.1類(lèi)進(jìn)口申請獲CDE受理。地非法林（difelikefalin）是一種作用于外周的新型高選擇kappa阿片受體（KOR）激動(dòng)劑，主要通過(guò)激活外周神經(jīng)元和免疫細胞上的KOR發(fā)揮止癢作用。因僅作用于外周而較少穿透血腦屏障，地非法林不會(huì )引起成癮、呼吸抑制等不良反應。
2021年8月，地非法林被FDA批準用于治療與接受血液透析的成人慢性腎臟疾病相關(guān)的中度至重度瘙癢（CKD-aP），商品名為Korsuva。值得一提是，Korsuva是FDA批準的首個(gè)治療血液透析成人患者CKD-aP的藥物。
地非法林由Cara Therapeutics和Vifor Pharma（由Vifor Pharma和Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma）組成。2023年1月，維健醫藥與Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma 簽署了Korsuva注射劑的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的長(cháng)期獨家許可協(xié)議，用于國內血液透析成人患者中重度瘙癢癥的治療。
2024年9月，維健醫藥宣布地非法林改善血液透析慢性腎病相關(guān)瘙癢的中國3期臨床試驗KOR-CHINA-301達到主要終點(diǎn)。結果顯示：地非法林組第4周時(shí)每日24小時(shí)最大瘙癢程度數字化評定量表（WI-NRS）的周平均值較基線(xiàn)改善程度顯著(zhù)高于安慰劑組。而且，地非法林快速起效，從第2周時(shí)開(kāi)始WI-NRS改善程度顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑。安全性方面，地非法林耐受性良好，在中度至重度瘙癢的中國血液透析患者中的安全性特征與產(chǎn)品已知安全性特征基本一致。
此次地非法林在國內申報上市，距離其惠及國內慢性腎病相關(guān)瘙癢（CKD-aP）患者又近一步。慢性腎病相關(guān)性瘙癢（CKD-aP），也可稱(chēng)為尿毒癥瘙癢（UP），是慢性腎病患者常見(jiàn)并發(fā)癥，患病率約為41.9%。CKD-aP臨床表現為全身性和持續性瘙癢，對患者生存質(zhì)量有巨大的負面影響，可能導致抑郁、焦慮、 睡眠失調和死亡率升高。據統計，在中國分別有約42%、21%、11%和 8%的血液透析患者正在遭受輕度、中度、重度或極重度瘙癢癥的困擾。
治療上，對于癥狀輕微或患局部性癥狀的患者可采用局部治療，如潤膚劑、類(lèi)固醇鎮痛劑、局部麻醉劑。而對嚴重或全身瘙癢的患者優(yōu)化需透析參數和采取系統治療。
KOR激動(dòng)劑的出現給中重度CKD-aP患者提供了新選擇。而KOR激動(dòng)劑治療CKD-aP主要基于CKD-aP發(fā)病的阿片類(lèi)物質(zhì)假說(shuō)。該假說(shuō)認為尿毒癥瘙癢與機體真皮細胞和淋巴細胞的阿片類(lèi)μ-受體過(guò)度表達有關(guān)。
目前，除了地非法林，國內還有幾款在研KOR激動(dòng)劑，如海思科的HSK21542、恒瑞醫藥的SHR-0410、科倫藥業(yè)的KL-28006、諾和晟泰的STC-007、宜昌人福藥業(yè)的RFUS-144。
HSK21542進(jìn)展較快，目前已申請上市。該藥是海思科自主研發(fā)的強效外周KOR選擇性激動(dòng)劑，具有高選擇性和親和性，其在G蛋白參與下協(xié)同調控鉀離子流和鈣離子流，可阻斷疼痛和瘙癢信號傳導，并通過(guò)抑制背根神經(jīng)節和末梢感覺(jué)神經(jīng)的興奮性，減少炎性因子以及神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，起到鎮痛和抑制瘙癢的作用。
HSK21542不透過(guò)血腦屏障，在發(fā)揮外周鎮痛、止癢藥效的同時(shí)，能避免中樞阿片類(lèi)藥物相關(guān)副作用，如致幻、成癮、呼吸抑制等。
在治療CKD-aP方面，臨床研究結果顯示HSK21542 注射液能顯著(zhù)緩解瘙癢，主要療效指標和次要療效指標均顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑組。而且，HSK21542注射液安全性良好可控。2024年6月，HSK21542注射液治療成人維持性血液透析患者的慢性腎臟疾病相關(guān)的中度至重度瘙癢的適應癥上市申請獲CDE優(yōu)先審評。此外，HSK21542注射液用于腹部手術(shù)術(shù)后鎮痛的適應癥已率先在國內申請上市。
SHR0410是恒瑞醫藥自主研發(fā)的一種KOR激動(dòng)劑，主要開(kāi)發(fā)用于疼痛的治療。據CDE藥物臨床試驗登記與信息公示平臺，目前SHR0410用于術(shù)后鎮痛的臨床試驗已進(jìn)入3期階段，但治療尿毒癥瘙癢的1期臨床試驗已主動(dòng)暫停。
STC007是諾和晟泰自主研發(fā)的多肽類(lèi)KOR激動(dòng)劑，其在3種嚙齒類(lèi)動(dòng)物疼痛模型中表現出良好的鎮痛效果，未見(jiàn)明顯不良反應，且具有良好的成藥性和安全性，無(wú)明顯成癮性風(fēng)險。2022年11月，該藥在國內獲批臨床，用于治療接受血液透析(HD)的成人慢性腎臟疾病相關(guān)的中至重度瘙癢。
RFUS-144是宜昌人福藥業(yè)自主開(kāi)發(fā)的一款外周KOR選擇性激動(dòng)劑，主要用于急慢性疼痛和瘙癢癥的治療。非臨床研究數據表明：RFUS-144具有高親和性和高選擇性，鎮痛效果確切，兼具良好的安全性和耐受性，無(wú)成癮、心臟、呼吸抑制等不良反應。目前，RFUS-144用于急慢性疼痛和瘙癢癥治療的臨床試驗處于1期階段。
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