2024年減肥藥開(kāi)發(fā)領(lǐng)域上演了一場(chǎng)場(chǎng)"五陵裘馬自輕肥"的好戲，大大小小的開(kāi)發(fā)商在這塊孕育著(zhù)無(wú)限商機的領(lǐng)域"奇外無(wú)奇更出奇，一波才動(dòng)萬(wàn)波隨"。在semaglutide和tirzepatide平分天下之后，2025年的減肥藥開(kāi)發(fā)又將面臨什么樣的挑戰與機遇？

       1. 減肥藥物在器官保護方面的潛在功效

       GLP-1受體激動(dòng)劑藥物本來(lái)是用來(lái)幫助糖尿病患者控制血糖的，但越來(lái)愈多的研究發(fā)現，它們對其他方面的健康也有幫助，尤其是能保護器官。一般來(lái)說(shuō)，GLP-1藥物通過(guò)促進(jìn)胰島素分泌，幫助糖尿病患者維持正常的血糖水平。然而即使是沒(méi)有糖尿病的人，比如那些患有心臟病但體重超標的人，使用這種藥物也能帶來(lái)好處。比如，SELECT研究發(fā)現，使用semaglutide的人，不僅死于心血管疾病的幾率降低了，還能減少心臟病發(fā)作和中風(fēng)的風(fēng)險。

       這讓科學(xué)家們開(kāi)始思考，GLP-1可能不僅僅是通過(guò)降低體重來(lái)改善健康，可能還有直接的器官保護作用。為了搞清楚這個(gè)問(wèn)題，還需要更多研究，特別是在那些沒(méi)有糖尿病且體重正常的人群中，看看這些藥物到底是怎么起作用的。

       目前我們還不完全確定，GLP-1藥物對器官的保護作用究竟是藥物本身的效果，還是因為減重帶來(lái)的健康改善。弄清這個(gè)問(wèn)題有助于醫生更好地使用這些藥物，不僅幫助糖尿病患者，也可能為其他人群帶來(lái)健康益處。

       ★ GLP-1藥物能管理神經(jīng)退行性疾病嗎

       GLP-1 藥物不僅能減輕體重，還能緩解炎癥，這或許部分解釋為什么它們具有減緩神經(jīng)退行性疾病的潛力。帕金森病和阿爾茨海默病都與腦部炎癥有關(guān)。

       在一項小型臨床試驗中，GLP-1 藥物exenatide改善了中度帕金森病患者的癥狀 。另一項小規模實(shí)驗中，liraglutide在一年內使得輕度阿爾茨海默病患者的認知能力下降速度減緩了 18%。

       一些研究人員認為，GLP-1 藥物具有穿越血腦屏障的潛力。如果真的如此，這些藥物治療神經(jīng)退行性疾病的效果就可能得到更大的激發(fā)。但到目前為止，尚不清楚這些藥物多大程度地進(jìn)入大腦，動(dòng)物研究表明GLP-1藥物在這方面存在差異。例如exenatide似乎可以穿過(guò)血腦屏障，中國鄭州河南省醫學(xué)科學(xué)院的神經(jīng)科學(xué)家 Christian Hölscher 將exenatide在治療帕金森病方面的初步成功歸功于其穿越血腦屏障的能力。Hölscher指出，一種改性后分子量更大的exenatide類(lèi)似物失去了穿越血腦屏障的能力，從而喪失了管理阿爾茨海默病患者疾病的能力，這表明將GLP-1藥物遞送進(jìn)入大腦對于治療神經(jīng)退行性疾病的重要性。Hölscher還指出，semaglutide不具備穿越血腦屏障的效力，因此它對改善阿爾茨海默病患者認知功能下降的能力可能不會(huì )太好。

       對此種觀(guān)點(diǎn)也存在不同的聲音。有人認為，目前的數據尚不足以建立起藥物穿越血腦屏障與治療神經(jīng)退行性疾病效果之間的關(guān)聯(lián)。無(wú)論如何，GLP-1藥物在管理阿爾茨海默病和帕金森病方面的潛力是制藥領(lǐng)域未來(lái)重點(diǎn)關(guān)注的領(lǐng)域之一。

       ★ GLP-1藥物能夠管理腎病嗎

       GLP-1藥物同樣為慢性腎病帶來(lái)了希望，腎病影響著(zhù)全球超過(guò) 10% 的人，尤其是慢性腎病，被認為是"世界上最大的未治療的公共衛生災難之一。"

       在 semaglutide針對型糖尿病和慢性腎病患者腎功能損害進(jìn)展影響的臨床研究FLOW中，研究者發(fā)現semaglutide 可將 2 型糖尿病和慢性腎病患者的死亡風(fēng)險降低 20%。Semaglutide 和其他腸促胰島素似乎"在各個(gè)方面都有效，從腎病的初級預防到晚期腎病的治療"。FLOW研究還因為非常出色的數據表現而提前結束。但研究人員目前需要探索的是，GLP-1藥物是否直接對腎臟或免疫系統產(chǎn)生影響。一個(gè)主要問(wèn)題是器官保護作用是否獨立于代謝作用。

       為了了解 GLP-1藥物如何直接影響腎臟，研究人員正在對患有慢性腎臟疾病的人進(jìn)行為期一年的研究，這些患者將接受 GLP-1藥物治療，并通過(guò)單細胞轉錄組學(xué)、代謝物的空間定位和其他技術(shù)對一系列分子標記進(jìn)行徹底分析。通過(guò)這項工作，人們或許能夠可靠地追溯到病理學(xué)，從而真正了解GLP-1藥物是如何針對腎病起效的。彼時(shí)，人們將對GLP-1藥物管理腎病的藥理學(xué)形成更為深刻的認識，從而推動(dòng)新一代GLP-1腎病藥物的成功。

       ★ GLP-1藥物何時(shí)獲得MASH批準

       GLP-1藥物針對MASH（代謝功能障礙性脂肪型肝炎）的開(kāi)發(fā)一直是制藥商非常看重的一個(gè)領(lǐng)域，這也是由這個(gè)領(lǐng)域背后巨大的潛在市場(chǎng)和未滿(mǎn)足程度所決定的。2024年3月14獲得批準的Madrigal Pharmaceuticals 的甲狀腺激素受體 β 選擇性激動(dòng)劑 Rezdiffra (resmetirom) 成為了首個(gè)治療中度至晚期纖維化 MASH 患者的藥物，然而這個(gè)領(lǐng)域仍然存在大量未滿(mǎn)足的現狀。以GLP-1為主的減肥藥在MASH領(lǐng)域取得了關(guān)鍵性的突破，有望為MASH帶來(lái)突破性新藥。

       諾和諾德的semaglutide已經(jīng)報告了針對MASH的3期試驗ESSENCE研究的第一部分的積極結果，該試驗表明 2.4 mg semaglutide在治療MASH和中度至晚期肝纖維化方面取得了進(jìn)展。該試驗達到了其主要終點(diǎn)，與安慰劑相比，肝纖維化有顯著(zhù)改善。37% 的參與者在 72 周時(shí)肝纖維化有所改善，沒(méi)有脂肪性肝炎惡化，而安慰劑組為 22.5%。此外，62.9% 的脂肪性肝炎得到緩解，沒(méi)有肝纖維化惡化，而安慰劑組為 34.1%。諾和諾德計劃在2025年上半年在美國和歐盟尋求semaglutide針對MASH的批準。ESSENCE 試驗的第二部分將繼續進(jìn)行，預計 2029 年將公布結果。

       丹麥西蘭制藥與勃林格殷格翰共同開(kāi)發(fā)的GLP-1/glucagon雙受體共激動(dòng)劑減肥藥survodutide也進(jìn)行了針對MASH的研究，并已經(jīng)獲得了FDA 授予的突破性療法認定，用于治療非肝硬化性 MASH和中度或晚期纖維化的成人患者。勃林格殷格翰已啟動(dòng) survodutide 兩項III期研究，一項是針對 MASH 和中度或晚期纖維化的成人患者的 LIVERAGE 研究，另一項是針對 MASH 和肝硬化患者的 LIVERAGE-Cirrhosis 研究。

       禮來(lái)的tirzepatide同樣在針對MASH進(jìn)行SYNERGY-NASH的II期研究，評估 tirzepatide 在經(jīng)活檢證實(shí)的MASH伴有 2 期或 3 期纖維化的成人患者中的研究用途。療效評估顯示，在 52 周的治療中，分別服用 5 mg、10 mg和 15 mg的參與者中，有 51.8%、62.8% 和 73.3% 的人實(shí)現了 MASH 消失，且肝組織學(xué)纖維化沒(méi)有惡化，而服用安慰劑的參與者中這一比例為 13.2%，達到了研究的主要終點(diǎn)。雖然 2 期研究的目的并非證明 tirzepatide 可以改善纖維化，但研究結果顯示，所有劑量都有可能產(chǎn)生具有臨床意義的治療效果。

       2. 減肥藥新機制開(kāi)發(fā)

       Semaglutide開(kāi)啟了肥胖治療的新時(shí)代，tirzepatide緊隨其后并與semaglutide形成平分天下之勢。這兩種藥物展示了靶向GLP-1受體的巨大潛力，tirzepatide還激活了葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽受體（GIPR）。GLP-1受體和GIP受體都屬于G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）的受體家族。

       另一種GPCR神經(jīng)激肽2型受體（NK2R）有可能成為減肥藥新的開(kāi)發(fā)靶點(diǎn)，并成為治療代謝性疾病的下一個(gè)重大突破。研究表明，靶向NK2R的藥物可以實(shí)現更健康的體重減輕，這是現有肥胖藥物無(wú)法做到的。對于那些使用現有藥物減重效果不理想的人群，靶向NK2R的藥物也可能帶來(lái)顯著(zhù)的減重效果。研究人員發(fā)現激活NK2受體不僅能增加能量消耗，還能降低食欲，且不會(huì )像現有藥物（如semaglutide和tirzepatide）那樣引發(fā)包括惡心和嘔吐在內的副作用。實(shí)驗中的肥胖和糖尿病小鼠不僅減重，還在代謝方面有顯著(zhù)改善，如胰島素反應增強、血糖下降、甘油三酯和膽固醇水平降低。更值得注意的是，NK2R激動(dòng)劑還能保留肌肉質(zhì)量，而現有的GLP-1受體激動(dòng)劑則有可能導致肌肉和脂肪一同減少。保留肌肉質(zhì)量對于長(cháng)期減重非常重要，因為肌肉減少后再增重通常是以脂肪形式恢復，這可能導致身體脂肪比例增加。NK2R激動(dòng)劑將代表一種全新的藥物類(lèi)別，如果成功上市，它有望幫助肥胖和糖尿病患者實(shí)現持續減重，并預防心血管代謝疾病。

       開(kāi)發(fā)GLP-1, GIP和glucagon之外的肥胖癥靶點(diǎn)無(wú)疑是一件具有相當挑戰的任務(wù)，部分是因為人們對于肥胖癥的致病機制以及異質(zhì)性的了解仍然不夠透徹。例如在開(kāi)發(fā)大麻素受體CB1阻斷劑的減肥藥方面遭遇的挫折。CB1受體的抑制會(huì )降低食欲，也會(huì )對炎癥等其它生物功能產(chǎn)生影響。但諾和諾德的II期CB1阻斷劑減肥藥資產(chǎn)monlunabant的數據并沒(méi)有能夠達到預期，諾和目前正在研究最佳劑量的確定。

       CB1 的下一個(gè)目標可能是 Skye Bioscience 的 nimacimab，該藥物將于 2025 年中期獲得 2 期結果。這項名為 CBEYOND 的試驗測試了 nimacimab 與安慰劑的對比，以及 Wegovy 和 nimacimab 的組合與 Wegovy 的對比。該研究將測量 26 周內的減肥效果。根據試驗計劃，該研究招募了 120 名志愿者。

       3. 噴薄欲出的減肥藥管線(xiàn)產(chǎn)品

       目前減肥藥市場(chǎng)被semaglutide和tirzepatide形成了"王與馬，共天下"的局面，但管線(xiàn)中的減肥藥資產(chǎn)已經(jīng)按捺不住"王侯將相寧有種乎"的沖動(dòng)，意欲盡快在充滿(mǎn)機遇的肥胖癥市場(chǎng)"取一瓢飲"。目前最有希望擴充減肥藥市場(chǎng)的候選藥包括以下幾款：

       ★ 口服semaglutide

       口服semaglutide早已作為Rybelsus品牌上市，但針對的是二型糖尿病，肥胖癥將成為口服semaglutide的下一個(gè)目標。諾和諾德已經(jīng)在OASIS 1的一項III期試驗中檢測口服semaglutide對于肥胖癥的影響。每天服用一次 50 mg semaglutide的受試者在使用約 15 個(gè)月（68 周）后，體重最多可減輕 15%，這與 Wegovy 的減肥效果相當。

       ★ Orforglipron

       Orforglipron 是禮來(lái)開(kāi)發(fā)的GLP-1 激動(dòng)劑口服小分子減肥藥，每天服用一次。Orforglipron 的 III期研究正在進(jìn)行中，用于成人慢性體重管理。它于 2023 年 6 月啟動(dòng)，并將持續到 2027 年中期。II期試驗發(fā)現，Orforglipron 可能在約 8 個(gè)月（36 周）后幫助人們減輕高達 15% 的體重，而且它還可能提供一些與心臟相關(guān)的益處。

       ★ Danuglipron

       Danuglipron 是輝瑞開(kāi)發(fā)的一種口服 GLP-1 小分子減肥藥，它的作用方式與 orforglipron 相同。最初作為每日兩次的藥物進(jìn)行研究，現在正在開(kāi)發(fā)每日一次的版本。輝瑞宣布，他們正在推進(jìn)其每日一次的緩釋 danuglipron 的特定版本，目前正在進(jìn)行進(jìn)一步的藥物評估研究。

       ★ APHD-012

       APHD-012 是Aphaia Pharma開(kāi)發(fā)一種口服藥物，模仿胃繞道手術(shù)（減肥手術(shù)）的代謝作用。它是一種葡萄糖藥丸，可以刺激小腸的某些部位。APHD-012 是一種每日一次的口服藥物。Aphaia Pharma稱(chēng)其為遠端空腸釋放葡萄糖珠。APHD-012 的 2 期試驗于 2024 年 4 月完成了其首批試驗參與者的招募。如果數據最終呈陽(yáng)性，那么接下來(lái)可能會(huì )進(jìn)行 3 期研究。

       ★ 口服amycretin

       Amycretin是諾和諾德管線(xiàn)中針對慢性體重管理的一款GLP-1/胰淀素雙受體共激動(dòng)劑，每日口服一次，但皮下注射版本也在開(kāi)發(fā)之中。Amycretin于 2023 年 12 月完成了 I期試驗，目前處于II期研究。諾和諾德預測，amycretin可能在2030年前上市。Amycretin的I期數據顯示，受試者在使用12周之后的平均減重率為13%，這幾乎可與semaglutide匹敵。

       ★ Retatrutide

       禮來(lái)的管線(xiàn)減肥藥資產(chǎn)retatrutide或許是目前最令人期待的一款新一代減肥藥產(chǎn)品，不僅是因為其11個(gè)月減重率24%的表現，也在于其特殊的同時(shí)靶向GLP-1, GIP和glucagon受體的特殊機制，因此被稱(chēng)作3G減肥藥。Retatrutide 遞送方式是每周一次的皮下注射。

       Retatrutide目前正在進(jìn)行第 3 階段的減肥研究，將于 2026 年初完成。最新的一項研究結果表明，retatrutide可以幫助降低肝臟脂肪水平。一項 II期試驗的新分析發(fā)現，超過(guò) 85% 接受retatrutide治療 48 周的人的代謝功能障礙相關(guān)脂肪肝消失。

       ★ CagriSema

       CagriSema是諾和諾德管線(xiàn)中的一款新一代減肥藥資產(chǎn)，是GLP-1藥物semaglutide和胰淀素類(lèi)似物cagrilintide的聯(lián)合療法。諾和諾德在2024年12月底公布了CagriSema最新的III期研究結果，雖然23%的減重率沒(méi)有達到當初投資者和分析師們設定的25%的閾值標準而令諾和股價(jià)大跌，但從科學(xué)的角度來(lái)看，胰淀素類(lèi)似物的引入，為CagriSema管理肥胖癥提供了新的作用機制，有可能在副作用方面達到較好的效果，因此CagriSema的未來(lái)仍然值得期待。

       ★ Mazdutide

       禮來(lái)的GLP-1/glucagon雙受體激動(dòng)劑Mazdutide也是一款多肽減肥藥資產(chǎn)，目前處于III期階段，每周一次皮下注射，同樣針對2型糖尿病。Mazdutide 在中國進(jìn)行了多項III期研究。II期研究結果表明，mazdutide 24周的減重率達到15%。最近的一項 III期研究發(fā)現，mazdutide 在降低體重和 A1C （糖化血紅蛋白）方面優(yōu)于 Trulicity。這項為期 6 個(gè)月的研究招募了患有 2 型糖尿病的成年人。

       ★ Survodutide

       丹麥西蘭制藥與勃林格殷格翰共同開(kāi)發(fā)的減肥藥survodutide同mazdutide一樣，也是 GLP-1/glucagon雙受體共激動(dòng)劑，每周皮下注射一次，目前處于III期臨床階段。Survodutide的II期數據表明，受試者在46周后的減重率達到了19%。除了肥胖癥之外，survodutide還在針對MASH進(jìn)行開(kāi)發(fā)。在最近一項為期 48 周的 2 期研究中，超過(guò) 80% 接受 survodutide 治療的人的肝活檢報告有顯著(zhù)改善。

       ★ Petrelintide

       Zealand Pharma管線(xiàn)中還有一款令人期待的減肥藥資產(chǎn)petrelintide，從名稱(chēng)來(lái)看就能猜出它同cagrilintide同為胰淀素類(lèi)似物。胰淀素類(lèi)似物有望在減重效果上達到semaglutide和tirzepatide的高度，但它們的耐受性問(wèn)題可能相對較小，包括惡心、高停藥率和瘦體重損失方面具有潛在的優(yōu)勢。今年6 月，西蘭制藥公布了 petrelintide的 Ib 期頂線(xiàn)結果，在 16 周劑量后，平均體重減輕高達 8.6%（經(jīng)安慰劑調整后為 6.9%）。這個(gè)結果優(yōu)于諾和諾德的胰淀素類(lèi)似物候選藥物 cagrilintide ，后者在其 II 期研究中實(shí)現了 5.0% 的體重減輕。Petrelintide的額外優(yōu)勢在于其在最高測試劑量下仍可耐受，在安全性表現方面遠高于 cagrilintide 的研究結果。

       ★ MariTide

       安進(jìn)的減肥藥資產(chǎn)MariTide在減肥藥陣營(yíng)中是一個(gè)非常特殊的存在，主要在于其抗體-多肽偶聯(lián)物（也被稱(chēng)為peptibody）的模態(tài)。即便放大到所有藥物的范疇，peptibody也是一個(gè)非常特殊的藥物模態(tài)。MariTide的分子，是將兩個(gè)GLP-1受體激動(dòng)劑多肽偶聯(lián)到一個(gè)抗GIP抗體之上，組成一個(gè)三部分綴合的抗體-多肽偶聯(lián)物。其中GLP-1受體激動(dòng)劑負責激活GLP-1受體，刺激胰島素分泌，而抗GIP抗體負責下調GIP的分泌，兩股力量協(xié)同在一起，實(shí)現可控的減肥目標。MariTide的抗體-多肽偶聯(lián)物的模態(tài)，決定了它相對于多肽和小分子藥物具有更長(cháng)的半衰期，目前正在進(jìn)行的臨床試驗是按照每月注射一次的給藥頻率進(jìn)行的，而且研究者也在考慮將給藥間隔延長(cháng)到一個(gè)季度。MariTide的II期數據顯示，使用 MariTide的肥胖癥和超重受試者 52 周后，其減重率達到了20%，平均糖化血紅蛋白降低 2.2 % ，在心臟代謝參數方面取得了顯著(zhù)改善。雖然和CagriSema一樣，MariTide的減重率沒(méi)有達到投資者的預期目標，但其特殊的作用機制有可能為其在廣闊的減肥藥市場(chǎng)中尋得一席之地。

       References

       Sass, F. et al. NK2R control of energy expenditure and feeding to treat metabolic diseases. Nature. 2024. 635, 987-1000.

       Lenharo, M. How rival weight-loss drugs fare at treating obesity, diabetes and more. Nature. 03. 09. 2024.

       Gragnano, F. et al. FLOW trial stopped early due to evidence of renal protection with semaglutide. European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy. 2024. 10, 7-9.

       Amgen announces robust weight loss with maritide in people living with obesity or overweight at 52 weeks in a phase 2 study. Amgen Press Release. 26. 11. 2024.

       Murdock, J. et al. The Latest Updates: 16 New Weight Loss Drugs on the Horizon. GoodRx. 01. 10. 2024.

       Gardner, J. Drugmakers are racing to find the next Wegovy. These obesity trials are ones to watch. Biopharma Dive. 10. 10. 2024.

       Novo Nordisk reports positive data from part one of semaglutide trial for MASH. Clinical Trials Arena. 04. 11. 2024.

       Boehringer receives U.S. FDA Breakthrough Therapy designation and initiates two phase III trials in MASH for survodutide. BI Press Release. 10. 08. 2024.

       Lilly's tirzepatide was superior to placebo for MASH resolution, and more than half of patients achieved improvement in fibrosis at 52 weeks. Lilly Press Release. 08. 06. 2024.

       May, M. Seven unanswered questions about blockbuster weight-loss drugs. Nature Medicine. 2024. 30, 3389-3391.