在當今醫藥創(chuàng )新的前沿陣地，抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）正以驚人的速度崛起，成為腫瘤治療領(lǐng)域一顆璀璨的新星。

       ADC是一種精妙絕倫的組合藥物，它由重組單克隆抗體、連接子和細胞毒性藥物三部分構成。這種獨特的結構設計使其兼具抗體藥物精準靶向和小分子細胞毒性藥物高效殺傷的雙重優(yōu)勢，猶如一枚精準制導的 “生物導 彈”。憑借單克隆抗體對腫瘤細胞表面特定抗原的高度親和性，ADC能夠如同導航系統一般精準地鎖定腫瘤細胞，隨后通過(guò)連接子將攜帶的高活性小分子毒素運送至腫瘤靶點(diǎn)，進(jìn)而對腫瘤細胞發(fā)動(dòng)致命一擊。

       如此一來(lái)，既巧妙地降低了小分子細胞毒素對正常組織的毒副作用，又顯著(zhù)提高了藥物的整體療效，在腫瘤治療領(lǐng)域的地位日益凸顯。

       回望2024年：ADC藥物市場(chǎng)火爆爆發(fā)之年勢不可擋2024年，ADC藥物領(lǐng)域好消息不斷。

       8月13日，由第一三共和阿斯利康聯(lián)合開(kāi)發(fā)與商業(yè)化的優(yōu)赫得®（Enhertu®，通用名：注射用德曲妥珠單抗）獲中國國家藥品監督管理局（NMPA）附條件批準，單藥適用于治療既往接受過(guò)兩種或兩種以上治療方案的局部晚期或轉移性HER2陽(yáng)性成人胃或胃食管結合部腺癌患者。

       11月27日，科倫博泰生物發(fā)布公告，公司首 款用于既往至少接受過(guò)2種系統治療（其中至少1種治療針對晚期或轉移性階段）的不可切除的局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌（TNBC）成人患者的國產(chǎn)靶向人滋養細胞表面抗原2（TROP2）的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）蘆康沙妥珠單抗（sac-TMT，前稱(chēng)SKB264/MK-2870）（佳泰萊）獲國家藥監局批準于中國上市。該藥物是國產(chǎn)首個(gè)、也是全球第二個(gè)獲批上市的TROP2 ADC藥物。

       11月27日，華東醫藥發(fā)布公告，全資子公司杭州中美華東制藥有限公司收到國家藥監局核準簽發(fā)的《藥品注冊證書(shū)》。索米妥昔單抗注射液（愛(ài)拉赫/ELAHERE）獲批用于既往接受過(guò)1-3線(xiàn)系統性治療的葉酸受體α陽(yáng)性的鉑類(lèi)耐藥卵巢癌（PROC）適應癥。注射用利納西普（炎朵/ARCALYST）獲批用于治療成人和12歲及以上青少年冷吡啉相關(guān)周期性綜合征（CAPS），包括家族性寒冷性自身炎癥綜合征（FCAS）和Muckle-Wells綜合征（MWS）。

       ADC藥物之所以備受關(guān)注，是因為其獨特的作用機制。抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate，ADC）是一種將單克隆抗體與小分子抗腫瘤藥物進(jìn)行化學(xué)連接，以使二者協(xié)同殺傷腫瘤的新型藥物。ADC藥物包含單克隆抗體、連接子和小分子藥物三個(gè)部分。單克隆抗體將小分子藥物運載到腫瘤細胞，靶向結合腫瘤表面特異性表達或高表達的靶點(diǎn)分子，直接抑制腫瘤細胞生長(cháng)或通過(guò)抗體介導的細胞毒作用殺傷腫瘤細胞。連接子在被腫瘤細胞吞噬后，在細胞內被蛋白酶切斷后釋放小分子藥物。小分子藥物一般是已經(jīng)證實(shí)有抗腫瘤效果的細胞毒性藥物，胞內釋放后殺傷腫瘤細胞。

       翹首2025年：有望獲批的ADC藥物盤(pán)點(diǎn)本篇文章主要對2024年底-2025年有望獲批的ADC藥物最新動(dòng)態(tài)進(jìn)行匯總。

       Trastuzumab duocarmazine

       Trastuzumab duocarmazine（T-Duo）作為一種新型的靶向HER2的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），由曲妥珠單抗、可裂解連接子以及細胞毒性有效載荷（杜卡霉素）共同組成，憑借獨特機制發(fā)揮強大的抗腫瘤作用。

       在一項針對既往接受過(guò)治療的 HER2陽(yáng)性轉移性乳腺癌（MBC）患者開(kāi)展的隨機化、國際、多中心、III期TULIP研究中，將既往接受過(guò)≥2種HER2靶向MBC方案或T-DM1治療的HER2陽(yáng)性局部晚期或MBC患者，以2:1的比例隨機分配至T-Duo（1.2mg/kg q3w）組和醫生選擇治療方案（PC）組。該研究的主要終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期，通過(guò)盲法獨立中心審查進(jìn)行評估。次要終點(diǎn)涵蓋總生存期、客觀(guān)反應率以及安全性。

       數據截止時(shí)，T-Duo治療組的無(wú)進(jìn)展生存期為7.0個(gè)月，顯著(zhù)優(yōu)于醫生選擇治療方案的4.9個(gè)月（P=0.002）。T-Duo組的總生存期為20.4個(gè)月，醫生選擇組為16.3個(gè)月，但此差異在統計學(xué)上并不顯著(zhù)。T-Duo組的客觀(guān)反應率為27.8%，醫生選擇組為29.5%。

       在不良反應方面，接受T-Duo治療的患者中，至少有78.1%經(jīng)歷了至少一次眼部毒性不良事件，而對照組中這一比例為29.2%。在實(shí)驗組中，有21.2%的患者報告了3級或更高級別的眼部毒性事件，而對照組中無(wú)患者報告。這表明，盡管存在一定副作用，但T-Duo在提升無(wú)進(jìn)展生存期方面的潛力不容小覷。

       博度曲妥珠單抗

       博度曲妥珠單抗（KL-A166，A166）采用高有效載荷低毒性藥物抗體比（DAR）設計，通過(guò)穩定酶可裂解連接子將新型高細胞毒性微管蛋白抑制劑duostatin-5在低 DAR的條件下與具有和曲妥珠單抗相同氨基酸序列的HER2單抗偶聯(lián)，確保對HER2 靶點(diǎn)的有效識別和結合。A166的毒素分子針對腫瘤細胞的作用機理為微管抑制，通過(guò)抑制微管影響細胞分裂周期，致使G2/M期細胞周期阻滯，誘導細胞凋亡。

       2023年5月，科倫博泰已向國家藥品監督管理局（NMPA）遞交了A166治療晚期HER2+乳腺癌（3L+）的上市申請，有望成為中國首批獲批用于治療晚期HER2+BC的國產(chǎn)ADC產(chǎn)品之一。

       此外，科倫于2023年6月開(kāi)展A166對照T-DM1作為晚期HER2+BC患者二線(xiàn)及以上治療的確證性三期試驗。研究顯示，在HER2陽(yáng)性乳腺癌領(lǐng)域，KL-A166最優(yōu)劑量4.8mg/kg，針對有效性數據，KL-A166（4線(xiàn)患者）對比DS-8201（2線(xiàn)患者）對比RC-48（3線(xiàn)患者）：客觀(guān)緩解率（ORR）為（73.9%對比未公布對比72.7%），中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為（12.3m對比17.8m對比未公布）。

       Patritumab deruxtecan

       Patritumab deruxtecan（HER3-DXd）是一款采用第一三共技術(shù)設計的潛在首 創(chuàng )（first-in-class）靶向HER3的ADC，由第一三共和默沙東共同開(kāi)發(fā)并商業(yè)化。

       HER3-DXd于2021年12月被FDA授予突破性療法認定，用于治療表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者，這些患者在接受第三代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）和鉑類(lèi)藥物治療期間或治療后出現疾病進(jìn)展。

       關(guān)鍵性II期HERTHENA-Lung01研究結果顯示：在225例EGFR TKI和鉑類(lèi)化療后疾病進(jìn)展的EGFR突變局部晚期或轉移性NSCLC患者中，Patritumab Deruxtecan治療的客觀(guān)緩解率（ORR）為29.8%（95% CI：23.9 - 36.2），包括1例完全緩解和66例部分緩解。中位緩解持續時(shí)間為6.4 個(gè)月（95% CI：4.9-7.8）。

       德達博妥單抗

       德達博妥單抗（datopotamab deruxtecan，Dato-DXd）是第一三共和默沙東共同開(kāi)發(fā)的另一款靶向TROP2的ADC。該藥物抗體部分由人源化抗TROP2 IgG1單克隆抗體（與Sapporo Medical

       University合作開(kāi)發(fā)）通過(guò)可裂解四肽連接子與多個(gè)拓撲異構酶I抑制劑有效載荷（一種依喜替康衍生物，DXd）連接組成。

       在一項隨機、開(kāi)放標簽的III期TROPION-Lung01研究中，比較了Dato-DXd與多西他賽在既往治療過(guò)的晚期/轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者中的療效和安全性。結果顯示：Dato-DXd組的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為4.4個(gè)月，多西他賽組的中位PFS為3.7個(gè)月（P=0.004）；中位總生存期（OS）分別為12.9個(gè)月和11.8個(gè)月（P = 0.530）。在預先指定的非鱗狀組織學(xué)亞組中，中位PFS為5.5個(gè)月對比3.6個(gè)月，中位OS為14.6個(gè)月對比12.3個(gè)月。在鱗狀組織學(xué)亞組中，中位PFS為2.8個(gè)月對比3.9個(gè)月，中位OS為7.6個(gè)月對比9.4個(gè)月。Dato-DXd組和多西他賽組中分別有 25.6%和42.1%的患者發(fā)生了≥3級治療相關(guān)不良事件，8.8%和4.1%的患者發(fā)生了任何級別的藥物相關(guān)間質(zhì)性肺病/肺炎。

       此外，TROPION-PanTumor02研究NSCLC隊列的結果進(jìn)一步驗證了Dato-DXd單藥在中國經(jīng)治晚期或轉移性NSCLC患者中的療效和安全性。結果顯示，截至2023年 10月9日，中位隨訪(fǎng)時(shí)間8.1個(gè)月，經(jīng)確認客觀(guān)緩解率（ORR）達45.0%，中位緩解持續時(shí)間（DoR）為8.3個(gè)月，疾病控制率（DCR）為85%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為7.4個(gè)月。非鱗癌亞組展現出更令人鼓舞的抗腫瘤活性和生存獲益，其 ORR高達56.5%，中位PFS長(cháng)達9.6個(gè)月。

       瑞康曲妥珠單抗

       瑞康曲妥珠單抗（SHR-A1811）是一款靶向HER2的ADC藥物，能夠特異性結合腫瘤細胞表面的HER2。隨后，偶聯(lián)物被內吞至細胞內并轉運至溶酶體中，通過(guò)組織蛋白酶水解釋放游離毒素SHR169265，后者可抑制DNA拓撲異構酶I的活性，誘導腫瘤細胞凋亡。

       一項在HER2過(guò)表達、擴增或突變的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）受試者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)及有效性的I/II期臨床研究顯示，全劑量組患者中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）約9.5個(gè)月，經(jīng)研究者評估確認的客觀(guān)緩解率（ORR）為38.1%，疾病控制率（DCR）高達90%以上，中位緩解持續時(shí)間（DoR）為10.3個(gè)月；4.8mg/kg劑量組中位PFS為8.4個(gè)月，超過(guò)40%的患者在接受治療后達到了疾病緩解，ORR為41.9%，DCR為95.3%，中位DoR為13.7個(gè)月，充分證明了SHR-A1811在HER2突變肺癌治療中的潛力和價(jià)值。

       維貝柯妥塔單抗

       樂(lè )普生物的EGFR ADC產(chǎn)品MRG003是國內乃至全球臨床進(jìn)度最快的EGFR ADC。在2023年底已完成注冊臨床的入組，目前處于隨訪(fǎng)階段。公司預計在年內將完成新藥申請（NDA）的申報，最快2025年獲批上市，有望成為國內首個(gè)獲批的EGFR ADC。

       MRG003在ESMO2023會(huì )議上公布了最新臨床進(jìn)展，適應癥包括頭頸癌、鼻咽癌等。鼻咽癌臨床數據顯示，MRG003治療鼻咽癌的IIa期臨床入組了61例患者，分為兩個(gè)劑量組（2.0mg/kg和2.3mg/kg）。兩個(gè)劑量組的客觀(guān)緩解率（ORR）分別為 39.3%和55.2%，疾病控制率（DCR）分別為71.4%和86.2%，中位緩解持續時(shí)間（mDoR）均為6.8個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）分別為7.3個(gè)月和未成熟。嚴重副作用發(fā)生率為11.5%，沒(méi)有治療相關(guān)的死亡案例。

       頭頸癌臨床數據表明，MRG003治療頭頸癌的二期臨床入組了67例患者，分為兩個(gè)劑量組（2.0mg/kg和2.3mg/kg）。患者接受治療的中位數為2線(xiàn)，95.6%的患者接受過(guò)鉑類(lèi)化療，76.1%的患者接受過(guò)PD-1/L1抗體治療，47.8%的患者接受過(guò)西妥昔單抗治療。在2.3mg/kg劑量組中，PD-1/L1抗體耐藥患者的客觀(guān)緩解率（ORR）為 43%，疾病控制率（DCR）為86%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為4.2個(gè)月，中位總生存期（mOS）為11.3個(gè)月。

       MRG003近期獲FDA授予快速通道資格，用于治療復發(fā)性或轉移性鼻咽癌。此前MRG003的該適應癥已獲得國家藥監局藥品審評中心授予的突破性治療藥物認定及FDA孤兒藥資格認證。

       MRG003是一種由EGFR靶向單克隆抗體與強效的微管抑制有效載荷一甲基澳瑞他汀E分子通過(guò)纈氨酸-瓜氨酸鏈接體偶聯(lián)而成的ADC，以高親和力特異性地結合腫瘤細胞表面的EGFR，通過(guò)內吞及溶酶體蛋白酶裂解后釋放強效的有效載荷，導致腫瘤細胞死亡。

       目前已經(jīng)在進(jìn)行一項III期研究，主要是關(guān)于MRG003與西妥昔單抗/甲氨蝶呤在這一適應癥中的療效。從邏輯上講，到了III期臨床屬于臨門(mén)一腳，一步之遙。購買(mǎi)創(chuàng )新藥基本就是賭臨床預期，目前國內尚無(wú)EGFR-ADC獲批，市場(chǎng)一片藍海。全球MRG003 類(lèi)似的藥物也只有Cetuximab saratolacan（Akalux）在日本獲批上市，對比其二期臨床數據效果不及MRG003。

       Telisotuzumab vedotin

       Telisotuzumab vedotin（Teliso-V）是一種針對c-Met的ADC，主要用于治療非小細胞肺癌（NSCLC）。該藥物由抗c-Met人源化單克隆抗體ABT-700通過(guò)纈氨酸 -瓜氨酸連接劑（ABT-700–vcMMAE）與細胞毒性單甲基奧瑞他汀E（MMAE）偶聯(lián)組成，以特異性和高親和力結合靶向表達c-Met的腫瘤細胞，并介導MMAE直接遞送至腫瘤細胞。

       2期LUMINOSITY研究招募了局部晚期/轉移性c-MetOE NSCLC患者，結果顯示：客觀(guān)緩解率（ORR）分別為c-Met高表達組34.6%，c-Met中等表達組22.9%，總體28.6%。中位緩解持續時(shí)間（DOR）分別為c-Met高表達組9.0個(gè)月，c-Met中等表達組7.2個(gè)月，總體8.3個(gè)月。最常見(jiàn)的任何級別治療相關(guān)不良事件（TRAEs）包括周?chē)窠?jīng)病變（30%）、周?chē)[（16%）和疲勞（14%）。2例患者發(fā)生了5級TRAEs（間質(zhì)性肺病、呼吸衰竭）。

       泰朗妥昔單抗

       泰朗妥昔單抗（Loncastuximab tesirine）是由ADC Therapeutics開(kāi)發(fā)的一款靶向CD19的ADC藥物，將抗CD19單克隆抗體與小分子藥物SG3199（吡咯并苯二氮雜二聚體（PBD）細胞毒素）偶聯(lián)在一起。PBD進(jìn)入細胞后通過(guò)與CD19結合，在腫瘤細胞內釋放出的SG3199與DNA結合，使得DNA雙鏈產(chǎn)生交聯(lián)，阻斷DNA鏈的分離，破壞DNA的復制，以致腫瘤細胞死亡。

       一項在中國開(kāi)展的針對復發(fā)/難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者的橋接關(guān)鍵2期OL-ADCT-402-001研究，中位隨訪(fǎng)8.5個(gè)月，顯示客觀(guān)緩解率（ORR）為51.6%，完全緩解率為23.4%，部分緩解率為28.1%；各亞組均獲得緩解，包括高危亞組。至首次緩解時(shí)間為41.0天。緩解患者的中位緩解持續時(shí)間（DOR）為6.37個(gè)月，其中完全緩解和部分緩解的DOR 分別為10.22個(gè)月和6.08個(gè)月。中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為4.96個(gè)月，中位總生存期（OS）為9.33個(gè)月，中位無(wú)復發(fā)生存期為6.37個(gè)月。沒(méi)有新的安全信號。

       ADC藥物獲批如黑暗中照亮希望的曙光

       據統計，ADC藥物在2020-2022年銷(xiāo)售增速分別為50.66%、34.23%和43.88%，2022年銷(xiāo)售額達77.19億美元。其中，已上市的ADC中靶向HER2的兩款ADC藥物Enhertu和Kadcyla的銷(xiāo)售額最高，2023年銷(xiāo)售總額分別達24.56億美元和22.02億美元。據Evaluate最新報告顯示，預計2028年相關(guān)的ADC藥物市場(chǎng)規模將再翻兩倍，達到300億美元左右

       ADC藥物的獲批對于患者群體而言，恰似劃破黑暗夜空的希望曙光。對于那些在傳統治療模式下效果不佳或者已經(jīng)產(chǎn)生耐藥性的患者來(lái)說(shuō)，ADC藥物的出現無(wú)疑為他們開(kāi)辟了一條全新的治療路徑，極大地增加了他們戰勝癌癥病魔的機會(huì )。例如，眾多晚期癌癥患者在歷經(jīng)手術(shù)、化療、放療等常規治療手段的輪番 “轟炸” 后，病情依然難以得到有效控制，生命垂危之際，ADC藥物宛如 “生命的救星”，可能為他們帶來(lái)意想不到的轉機，不僅能夠顯著(zhù)延長(cháng)生存期，還能在一定程度上改善生活質(zhì)量，讓患者在與癌癥的艱苦斗爭中重拾信心與希望。

       從醫藥產(chǎn)業(yè)宏觀(guān)發(fā)展的視角來(lái)看，ADC藥物的蓬勃興起宛如一股強勁的東風(fēng)，有力地推動(dòng)了整個(gè)醫藥產(chǎn)業(yè)鏈的協(xié)同發(fā)展與創(chuàng )新升級。從上游的抗體研發(fā)關(guān)鍵環(huán)節，到細胞毒性藥物的精心合成制備，再到中游的藥物偶聯(lián)技術(shù)創(chuàng )新突破，直至下游的臨床試驗嚴謹開(kāi)展、藥品規模化生產(chǎn)與市場(chǎng)銷(xiāo)售推廣等各個(gè)環(huán)節，無(wú)一不在A(yíng)DC藥物這一創(chuàng )新引擎的帶動(dòng)下煥發(fā)出新的活力與生機，實(shí)現了全方位的快速發(fā)展與進(jìn)步。這一新興領(lǐng)域的崛起不僅極大地促進(jìn)了制藥企業(yè)之間多元化的合作與激烈的競爭，還如一塊強大的磁石般吸引了大量的資金、技術(shù)和高端人才源源不斷地涌入，從而形成了一個(gè)充滿(mǎn)創(chuàng )新活力與發(fā)展潛力的醫藥科技生態(tài)系統，加速了整個(gè)醫藥科技領(lǐng)域的創(chuàng )新與前進(jìn)步伐。

       在癌癥治療專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域，ADC藥物的獲批無(wú)疑將成為推動(dòng)治療模式深度變革的關(guān)鍵驅動(dòng)力。它極大地豐富了腫瘤治療的“武器庫”，使得臨床醫生能夠依據患者的個(gè)體化差異，如腫瘤類(lèi)型、基因突變情況、身體狀況等多方面因素，為患者量身定制更加精準化、個(gè)性化的綜合治療方案。

       同時(shí)，ADC藥物的成功研發(fā)與獲批上市也將如同一面旗幟，激勵著(zhù)更多的科研工作者深入探索腫瘤生物學(xué)的神秘奧秘，積極挖掘新的潛在靶點(diǎn)以及創(chuàng )新的治療機制，為最終攻克癌癥這一全球性醫學(xué)難題提供更多新穎的思路、方法與方向，助力人類(lèi)在抗癌征程中取得更為輝煌的勝利。

       參考資料：

       1、各公司官網(wǎng)

       2、凱萊英藥聞、愛(ài)藥時(shí)空、中國醫學(xué)論壇報今日腫瘤、CPHI制藥在線(xiàn)、聊聊血液

       3、國金證券、國泰君安證券、國聯(lián)證券、申宏萬(wàn)源、民生證券