在當今競爭激烈的生物制藥行業(yè)，開(kāi)發(fā)重磅炸彈藥物不僅僅是技術(shù)和科學(xué)的挑戰，更是制藥巨頭在市場(chǎng)上獲得持續競爭優(yōu)勢的關(guān)鍵所在。重磅炸彈是眾多藥物開(kāi)發(fā)中"九天閶闔開(kāi)宮殿，萬(wàn)國衣冠拜冕旒"的角色，它們能夠迅速成為開(kāi)發(fā)商利潤增長(cháng)的引擎。在財務(wù)回報方面，重磅炸彈藥物不僅幫助企業(yè)鞏固市場(chǎng)地位，更推動(dòng)其在研發(fā)投入、人才吸引以及全球擴張等多個(gè)方面的進(jìn)一步發(fā)展。

       重磅炸彈藥物也代表了企業(yè)創(chuàng )新能力的頂峰，彰顯了其在未被滿(mǎn)足的醫療需求方面的領(lǐng)先地位。成功的重磅炸彈藥物能夠提升公司品牌形象，增強患者和醫生的信任，進(jìn)而在藥品市場(chǎng)上樹(shù)立不可替代的競爭壁壘。因此重磅炸彈無(wú)疑是所有制藥公司"會(huì )向瑤臺月下逢"的夢(mèng)想。

       根據Evaluate Pharma的數據，在2014年至2023年間，FDA批準的487種藥物中，預計有193種藥物的峰值銷(xiāo)售額超過(guò)10億美元，也就是符合重磅炸彈的最低標準。這也意味著(zhù)大約39%的新藥預計將跨入重磅炸彈的行列。在這些藥物中，預計有17種藥物的高峰年銷(xiāo)售額將超過(guò)100億美元，42種藥物的高峰年銷(xiāo)售額將超過(guò)50億美元，114種藥物的高峰年銷(xiāo)售額將超過(guò)20億美元。

       排除與COVID相關(guān)的產(chǎn)品，Evaluate Pharma預計未來(lái)銷(xiāo)售峰值前五的藥物將分別是默沙東的癌癥藥物Keytruda（312.8億美元）、諾和諾德的肥胖癥藥物Wegovy（222.2億美元）、賽諾菲/再生元的免疫疾病藥物Dupixent（200.2億美元）、強生的多發(fā)性骨髓瘤藥物Darzalex（168.7億美元）以及艾伯維公司的自身免疫療法Skyrizi（161億美元）。

阿斯利康的重磅之道

       盡管"道可道，非常道"，但開(kāi)發(fā)重磅炸彈的征途中仍然是有跡可循的，例如阿斯利康的Farxiga（dapagliflozin）。

       Farxiga于2014年1月8日前首次獲得FDA批準，用于治療2型糖尿病。上市后Farxiga迅速獲得重磅頭銜，2023年實(shí)現了近60億美元的銷(xiāo)售額，預計今年的銷(xiāo)售額將達到74億美元。

       但Farxiga的重磅頭銜依靠的不僅僅是其背后卓越的科學(xué)。在"出門(mén)俱是看花人"的醫藥開(kāi)發(fā)領(lǐng)域，商業(yè)成功的背后還需要眾多因素的協(xié)同作用，其中最重要的一點(diǎn)就是必須存在一個(gè)真正的未滿(mǎn)足的重大需求。將一種藥物商業(yè)化并使其超過(guò)10億美元的銷(xiāo)售額是非常困難的。在醫藥開(kāi)發(fā)這個(gè)"譬如朝露"般的大環(huán)境下，朝生暮死而未能達到商業(yè)開(kāi)發(fā)計劃的新藥俯仰皆是。即使是被認為具有"重磅潛力"的藥物，往往也是"蝴蝶夢(mèng)中家萬(wàn)里"，最終未能達到預期。即便開(kāi)發(fā)者發(fā)現了一個(gè)新的靶點(diǎn)，并且針對這一全新靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)一種新藥，但這也并不能保證這款新藥在市場(chǎng)上獲取商業(yè)成功。例如當初意氣風(fēng)發(fā)的靶向β淀粉樣蛋白的阿爾茨海默病藥物Aduhelm，最終只落得一個(gè)出師未捷身先死的結局。Aduhelm曾經(jīng)被苦于無(wú)藥可治的阿爾茨海默病市場(chǎng)寄予厚望，并被預測將在2023年實(shí)現100億美元的銷(xiāo)售額，但事實(shí)卻與期待大相徑庭，Aduhelm最終在一片爭議聲中黯然退市。

       雖然重磅炸彈的產(chǎn)生似乎是"可遇而不可求"，但其背后同樣存在某些共性，例如針對多個(gè)適應癥，上市三年內達到重磅標準等。在多個(gè)適應癥獲得批準是重磅藥物的一個(gè)標志，例如默沙東的藥王，腫瘤免疫療法Keytruda就是最 好的例子。Keytruda于今年9月獲得了第41次批準，而且這個(gè)數字看上去還要繼續增加下去。

       Farxiga的重磅之路同樣遵循著(zhù)針對多種適應癥獲批的路線(xiàn)。例如在2014年獲得2型糖尿病適應癥的批準后，Farxiga又相繼獲得了降低2型糖尿病患者心臟衰竭（2019年10月21日）、射血分數降低的心力衰竭（2020年5月6日）、慢性腎病（2021年4月30日）、降低心血管死亡和心力衰竭住院的風(fēng)險（2023年5月9日）、10歲以上兒童的血糖控制（2024年6月12日）等多次FDA監管批準。尤其是慢性腎病和心力衰竭兩項批準極大地推動(dòng)了Farxiga的銷(xiāo)售額。

       擴大臨床研究對象，對于擴展藥物的現有標簽意義重大，盡管這意味著(zhù)更高的投入和成本。例如在心血管疾病領(lǐng)域，阿斯利康超越了Farxiga的安全性試驗要求，研究了更廣泛的患者群體，而不僅僅是那些高風(fēng)險的不良事件患者，這也最 大程度地挖掘了Farxiga的適用范圍和市場(chǎng)廣度。通過(guò)深入研究這些數據，發(fā)現了Farxiga對于心臟的益處。這使得Farxiga 2020年成為首個(gè)獲得批準用于特定心力衰竭患者的SGLT2抑制劑。勃林格殷格翰和禮來(lái)的Jardiance在一年后也獲得了同樣的批準。

       眾多的臨床數據之中，Farxiga的開(kāi)發(fā)者在觀(guān)察不同亞組的數據時(shí)，也看到了它對腎功能的影響。這方面的發(fā)現與深耕最終促使了Farxiga針對慢性腎病的批準。廣泛的臨床數據使得這款最初的糖尿病藥物標簽擴展到了腎病領(lǐng)域，沒(méi)有前瞻性的試驗設計和廣泛的患者群體是很難實(shí)現這樣的監管批準的。甚至Farxiga的主戰場(chǎng)也逐漸從糖尿病朝慢性腎病和心力衰竭轉移，而諾和諾德與禮來(lái)的GLP-1藥物針對這兩個(gè)領(lǐng)域的開(kāi)發(fā)尚未獲得里程碑式成功，這種先驅性的開(kāi)拓為Farxiga贏(yíng)得了更多的市場(chǎng)獨占機遇。阿斯利康在GLP-1的強力挑戰下也選擇將資源集中在他們認為更有機會(huì )的領(lǐng)域。Farxiga的電視廣告目前主要圍繞慢性腎病而非糖尿病展開(kāi)。

圖1. Farxiga聯(lián)合療法策略

       聯(lián)合療法開(kāi)發(fā)對于深挖重磅藥物潛力至關(guān)重要。首先，通過(guò)不同作用機制的藥物協(xié)同作用，聯(lián)合療法可以顯著(zhù)提高治療效果，擴大藥物的適應癥范圍，滿(mǎn)足多種患者需求，從而增加市場(chǎng)潛力。此外，聯(lián)合療法還能延緩耐藥性的出現，增強療效持久性，提升患者的長(cháng)期預后。這種策略不但延長(cháng)了藥物生命周期，還推動(dòng)其在不同疾病領(lǐng)域中的廣泛應用，進(jìn)一步提升其商業(yè)價(jià)值和市場(chǎng)競爭力。在瞬息萬(wàn)變的市場(chǎng)環(huán)境中，阿斯利康也在動(dòng)用聯(lián)合療法的力量繼續拓展Farxiga的潛力。他們正在開(kāi)發(fā)三款與Farxiga聯(lián)合使用的產(chǎn)品，均在心血管和腎臟領(lǐng)域。例如Farxiga與高血壓候選藥、醛固酮合酶抑制劑baxdrostat針對慢性腎病聯(lián)合療法（III期臨床）、Farxiga與纖維化/高血壓/肝硬化候選藥、內皮素A受體拮抗劑zibotentan針對伴有高蛋白尿的慢性腎病的聯(lián)合療法（III期臨床），以及Farxiga與慢性腎病/心力衰竭候選藥、鹽皮質(zhì)激素受體調節劑balcinrenone針對伴有慢性腎病的心力衰竭的聯(lián)合療法（III期）（圖1）。

反常規授權

       在Medicare將Farxiga列為首批10種價(jià)格談判藥物之一后的幾個(gè)月，阿斯利康后與Prasco合作推出了授權仿制藥版本，這種提前授權的做法非常耐人尋味。

       通常來(lái)說(shuō)，授權重磅產(chǎn)品的做法發(fā)生在生命周期的末尾階段，但阿斯利康卻在仿制藥出現前三年就將自己的關(guān)鍵產(chǎn)品授權出去。這一反常規舉措是阿斯利康為應對價(jià)格壓力和保持市場(chǎng)份額的戰略行動(dòng)。通過(guò)推出授權仿制藥，阿斯利康可以在仍然保持對產(chǎn)品市場(chǎng)占有率和收入控制的情況下，提供Farxiga的低成本版本。這種方法有助于公司應對Medicare的價(jià)格談判，并通過(guò)在低成本市場(chǎng)中建立立足點(diǎn)，可能減輕未來(lái)仿制藥競爭的影響。此外，這也使阿斯利康能夠在仿制藥進(jìn)入市場(chǎng)后，捕獲可能會(huì )流失給仿制藥競爭對手的市場(chǎng)份額。這也是一種"反者，道之動(dòng)"的哲學(xué)思想在商戰中的體現。

提前著(zhù)手市場(chǎng)準入的籌備

       獲得FDA的監管審批只是成為重磅炸彈必經(jīng)的一步，但這并不能保證成功，"行百里者半九十"的情形在藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域已成常態(tài)。

       在藥品上市前，市場(chǎng)準入策略異常關(guān)鍵，它的設定將在很大程度上決定重磅炸彈的長(cháng)成。藥物商業(yè)化早期規劃中應重點(diǎn)關(guān)注市場(chǎng)塑造、向利益相關(guān)者突出未被滿(mǎn)足的需求和藥物價(jià)值主張，尤其是在復雜的市場(chǎng)環(huán)境中。一些公司往往低估了市場(chǎng)準入的復雜性，導致藥物上市后的失敗。而制藥業(yè)巨頭不僅在追求重磅炸彈，還在追求超級重磅炸彈。但許多公司在市場(chǎng)準入上產(chǎn)生失誤，導致藥物上市后失去了獲得批準之后的上升勢頭，很快陷入"興盡而悲"的階段。大約一半的公司在上市后失敗，因為他們的市場(chǎng)準入策略不充分或基礎薄弱。準入政策簡(jiǎn)單地說(shuō)，就是要將合適的資源帶給合適的人。這是一件聽(tīng)起來(lái)簡(jiǎn)單但一做就容易出錯的事情，而且不同疾病的市場(chǎng)準入的籌備也不能一概而論。例如人們需要多少相關(guān)的教育？醫生對于改變原有治療方案的動(dòng)力有多大？市場(chǎng)上的治療惰性有多大？需要教育的目標群體有多大？他們喜歡通過(guò)什么方式接受教育？這都是一款重磅炸彈破蛹化蝶必須認真面對的問(wèn)題。

       前期如果沒(méi)有做好這些工作，后期則很有可能反受其累。最糟糕的情況是，開(kāi)發(fā)者沒(méi)有合適的基礎設施、沒(méi)有充分的教育、沒(méi)有支付方的支持就貿然進(jìn)入市場(chǎng)，這就有可能無(wú)法領(lǐng)略"山頂千門(mén)次第開(kāi)"的境界。

       市場(chǎng)準入中常犯的錯誤是事到臨頭才開(kāi)始準備。正常的情形是在預計FDA批準前的12至18個(gè)月就開(kāi)始準備。雖然這看上去有些過(guò)于志得意滿(mǎn)，但從成本效益角度來(lái)看確是劃算而且必須的。提前進(jìn)行市場(chǎng)準入準備的原因在于確保藥物能夠順利進(jìn)入市場(chǎng)并獲得成功。這種準備涉及復雜的市場(chǎng)策略、定價(jià)、利益相關(guān)者教育以及支付方的支持等多方面內容。如果準備不充分或啟動(dòng)太晚，會(huì )導致上市后出現各種問(wèn)題，例如市場(chǎng)推廣不力、定價(jià)錯誤、支付方未能及時(shí)覆蓋等。這些問(wèn)題可能直接影響藥物的銷(xiāo)售、市場(chǎng)滲透和長(cháng)期成功。

       阿斯利康通常在II期臨床階段就開(kāi)始著(zhù)手準備市場(chǎng)準入方面的工作了。II期臨床試驗階段是藥物潛力逐漸顯現的時(shí)期。阿斯利康在這一階段就開(kāi)始規劃市場(chǎng)準入，反映了對藥物成功上市的高度重視以及其具有前瞻性的市場(chǎng)戰略。通過(guò)提早布局，阿斯利康可以更好地把握時(shí)間窗口，確保藥物上市時(shí)的順利推廣。II期臨床試驗階段的早期市場(chǎng)準入準備可以為藥物的定價(jià)策略、保險覆蓋范圍以及與支付方的溝通留出充足時(shí)間，從而確保藥物在上市時(shí)能夠順利納入支付體系，減少定價(jià)失誤或支付支持不足的風(fēng)險。除此之外，提早準備有助于阿斯利康及時(shí)展開(kāi)醫生、患者和其他關(guān)鍵利益相關(guān)者的教育工作，逐步建立市場(chǎng)對新藥的認知和接受度，在藥物上市時(shí)迅速獲得市場(chǎng)份額。特別是在創(chuàng )新藥物可能改變治療方式的情況下，提早與醫生和支付方合作至關(guān)重要。

精準定價(jià)

       定價(jià)也是公司孕育重磅炸彈努力過(guò)程中經(jīng)常容易出錯的地方，尤其是當年紛繁復雜的藥物定價(jià)環(huán)境。很容易陷入"不審勢即寬嚴皆誤"的誤區。

       有些藥物以錯誤的價(jià)格上市，然后開(kāi)發(fā)商面對銷(xiāo)售疲軟的狀況或者其它方面的壓力不得不很快削減價(jià)格。例如安進(jìn)的高膽固醇血癥藥物Evolocumab（Repatha）當初就不得不將其每年標價(jià)從14100美元降至5850美元，以應對對手的競爭和增加保險覆蓋的需求。

       內部預期通常是導致藥物定價(jià)過(guò)高的原因。在預測資產(chǎn)潛力時(shí)，消除情感因素非常重要。導致公司對其內部資產(chǎn)估值過(guò)高的因素主要與情感和認知偏差有關(guān)。公司對自身研發(fā)的藥物往往投入了大量的時(shí)間、資金和資源，因此它們在內部被視為"核心資產(chǎn)"。這種情感上的投入使得公司難以客觀(guān)評估藥物的實(shí)際市場(chǎng)價(jià)值，特別是在其商業(yè)潛力尚未被完全驗證的早期階段。此外，公司內部對這些藥物有高度的期待，可能會(huì )忽視或低估市場(chǎng)上的現實(shí)挑戰，例如競爭產(chǎn)品、支付方的接受度和醫生的治療慣性。還有一個(gè)因素是公司內部的反饋循環(huán)可能過(guò)于正向，缺乏獨立或外部的客觀(guān)評估。這種內向型的決策流程往往忽視了行業(yè)專(zhuān)家或市場(chǎng)分析的聲音，導致資產(chǎn)的市場(chǎng)定位偏離實(shí)際需求或支付方的期望。最終，公司可能會(huì )因為高估藥物的吸引力而在上市時(shí)遭遇市場(chǎng)接受度不足的問(wèn)題。

總結

       在全球生物制藥行業(yè)日益激烈的競爭中，開(kāi)發(fā)重磅炸彈藥物已不僅僅是技術(shù)創(chuàng )新的成果，更是企業(yè)實(shí)現可持續增長(cháng)的戰略核心。重磅藥物通過(guò)精準捕捉未被滿(mǎn)足的重大醫療需求，推動(dòng)適應癥拓展和聯(lián)合療法開(kāi)發(fā)，成為提升市場(chǎng)競爭力和企業(yè)聲譽(yù)的關(guān)鍵支柱。例如，阿斯利康的Farxiga不僅從糖尿病藥物成功擴展至心力衰竭和慢性腎病領(lǐng)域，還通過(guò)創(chuàng )新商業(yè)模式應對仿制藥的沖擊，有效延長(cháng)了其產(chǎn)品生命周期并穩固了市場(chǎng)地位。這一成功案例表明，重磅藥物的開(kāi)發(fā)不僅依賴(lài)于科學(xué)創(chuàng )新，更需要早期的市場(chǎng)準入準備、靈活的定價(jià)策略與深度的臨床洞察相結合。未來(lái)，能夠將科學(xué)突破與市場(chǎng)需求緊密結合的公司，將在這個(gè)快速變化的行業(yè)中獲得長(cháng)期的領(lǐng)先地位，并進(jìn)一步推動(dòng)全球醫療健康領(lǐng)域的變革與進(jìn)步。

       附錄：超級重磅炸彈信息圖

表1. 制藥業(yè)巨頭峰值銷(xiāo)售額超35億美元資產(chǎn)狀況

表2. 阿斯利康超級重磅炸彈（峰值銷(xiāo)售額超過(guò)35億美元）資產(chǎn)狀況

表3. 阿斯利康2024年Q1-Q3重磅炸彈銷(xiāo)售

       Ref.

       Dangi-Garimella, S. Amgen Announces 60% Reduction in List Price of PCSK9 Inhibitor Evolocumab. AJMC. 24. 10. 2018.

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       Billion Dollar Blueprint: The Journey to Blockbuster Status. Citeline. 2024.

       Drug launches reflect overall company performance. Deloitte. 25. 08. 2023.