2024年10月，默沙東注射用MK-1022在國內獲得臨床試驗默示許可，用于治療胃腸道腫瘤。MK-1022（HER3-DXd，Patritumab deruxtecan）是采用第一三共技術(shù)設計的潛在首 創(chuàng )HER3靶向ADC，由全人源化抗HER3 IgG1單克隆抗體通過(guò)可裂解四肽連接子與拓撲異構酶I抑制劑有效載荷（一種依喜替康衍生物，DXd）連接組成。

       2021年12月，MK-1022被FDA授予突破性療法認定，用于治療EGFR突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者，這些患者在接受第三代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）和鉑類(lèi)藥物治療期間或治療后出現疾病進(jìn)展。

       2023年10月，第一三共和默沙東就包括MK-1022在內的三款ADC簽訂全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化協(xié)議，潛在交易總金額約220億美元。據協(xié)議，默沙東獲得這些產(chǎn)品在日本之外的全球開(kāi)發(fā)及商業(yè)化權益。

       2023年12月，MK-1022治療既往接受過(guò)兩種或兩種以上全身治療的局部晚期或轉移性EGFR突變成人NSCLC的BLA獲FDA受理，并被授予優(yōu)先審查。該BLA是基于II期研究HERTHENA-Lung01的結果。

       HERTHENA-Lung01研究在225例EGFR突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者中開(kāi)展，這些患者既往接受過(guò)EGFR-TKI和含鉑化療后發(fā)生疾病進(jìn)展。結果顯示：接受MK-1022治療患者的客觀(guān)緩解率（ORR）為29.8%，中位緩解持續時(shí)間為6.4個(gè)月。安全性方面，HERTHENA-Lung01研究安全性擴展結果顯示，MK-1022安全性可控，與既往報告一致。血液學(xué)和消化道TEAE通常發(fā)生在中位治療（TX）周期的早期，未觀(guān)察到其他安全信號。

       遺憾的是，2024年6月，第一三共和默沙東收到了FDA就該BLA發(fā)出的完整回復函（CRL），原因是第三方生產(chǎn)設施的問(wèn)題。

       2024年9月，默沙東/第一三共宣布MK-1022的III期研究HERTHENA-Lung02 達到主要終點(diǎn)PFS。該研究是一項全球性、多中心、開(kāi)放標簽試驗，旨在評估每三周一次5.6 mg/kg MK-1022與四個(gè)周期的培美曲塞和鉑類(lèi)化療相比，在轉移性或局部晚期NSCLC患者中的療效和安全性，這些患者攜帶EGFR激活突變（外顯子19缺失或L858R）并接受過(guò)第三代EGFR TKI（包含奧希替尼、拉澤替尼、奧莫替尼、阿氟替尼）治療后發(fā)生疾病進(jìn)展。

       數據顯示：與鉑聯(lián)合培美曲塞誘導化療后再接受培美曲塞維持化療相比，MK-1022治療后患者實(shí)現顯著(zhù)的PFS統計學(xué)改善，達到主要終點(diǎn)。但在進(jìn)行分析時(shí)，次要終點(diǎn)總生存期（OS）數據還不成熟。安全性方面，研究中觀(guān)察到的安全性與之前臨床試驗中的安全性一致，沒(méi)有發(fā)現新的安全信號。默沙東計劃與全球監管單位就該研究結果進(jìn)行進(jìn)一步的討論。

       MK-1022是默沙東研發(fā)管線(xiàn)中進(jìn)展最快的一款ADC，期待其可以早日通過(guò)監管批準，造福EGFR-TKI耐藥的NSCLC患者。

       HER3靶向藥進(jìn)展

       HER3是EGFR/HER家族成員之一，沒(méi)有或幾乎沒(méi)有細胞內酪氨酸激酶活性。雖然有報道稱(chēng)HER3具有一些激酶活性，但它比完全激活的EGFR激酶活性弱1000倍。與其他家族成員相比，HER3單獨過(guò)表達時(shí)不具有致癌作用，但當其與神經(jīng)調節蛋白（NRG）配體結合后，便會(huì )與其他RTK（受體酪氨酸激酶）形成異源二聚體。特別是HER3與HER2結合時(shí)，更是會(huì )形成HER2：HER3異源二聚體，導致PI3K/AKT和MEK/MAPK信號通路會(huì )被激活，促進(jìn)細胞的分裂、增殖與分化，促進(jìn)癌細胞的存活和發(fā)展。

       HER3在正常成人的胃腸道、生殖系統、皮膚、神經(jīng)系統、泌尿道等系統中均有表達，而其過(guò)度表達與前列腺癌、膀胱癌和乳腺癌等多種癌癥相關(guān)。而且，已有研究證明HER3與EGFR、HER2療法的耐藥機制有關(guān)。

       鑒于HER2、EGFR耐藥的廣泛發(fā)生，HER3被認為可能是破解EGFR以及HER2靶點(diǎn)耐藥性，進(jìn)一步提升臨床治療潛力的關(guān)鍵所在。目前，全球監管機構僅批準一款HER3靶向藥，即Zenocutuzumab。

       Zenocutuzumab是Merus開(kāi)發(fā)的一款靶向HER2/HER3的雙抗，2023年6月被FDA授予突破性治療認定，用于治療既往全身治療進(jìn)展后或沒(méi)有令人滿(mǎn)意的替代治療方案的NRG1+胰腺癌。2023年7月，該藥被FDA授予第二項突破性治療認定，用于NRG1融合陽(yáng)性NSCLC。

       ESMO 2023大會(huì )上公布的數據顯示：在晚期NRG1+ NSCLC患者中，研究者根據RECIST 1.1版評估的ORR為37.2%，mDOR為14.9個(gè)月；在晚期NRG1+胰腺導管腺癌中，研究者根據RECIST 1.1版評估的ORR為42.4%，mDOR為9.1個(gè)月。

       安全性方面，研究中觀(guān)察到61%的患者出現任何級別的TRAEs，包括5%的3/4級TRAEs。最常見(jiàn)的任何級別的TRAEs包括腹瀉（21%）、乏力/疲勞（12%）、輸液相關(guān)反應（15%）和惡心（10%）。此外，不到1%的患者因毒性而停止治療。

       2024年5月，FDA受理Zenocutuzumab治療NRG1+ NSCLC和胰腺癌的BLA，同時(shí)授予該BLA優(yōu)先審評資格。2024年12月，FDA批準Zenocutuzumab用于治療NRG1+胰腺癌和非小細胞肺癌，商品名為Bizengri。

       此外，據不完全統計全球還有幾款HER3靶向藥，詳見(jiàn)下表。HER3靶向藥藥物類(lèi)型多樣，涉及單抗、ADC和雙抗ADC。

       HER3靶向單抗中的Seribantumab可抑制NRG1融合蛋白啟動(dòng)的信號傳導，從而引導癌細胞生長(cháng)和增殖。臨床前數據表明，Seribantumab可阻止攜帶NRG1基因融合的細胞中HER3信號的激活，并破壞ERBB家族信號傳導途徑的穩定性，其中包括HER2、EGFR和HER4的激活。2024年4月，Seribantumab被FDA授予快速通道指定，用于治療攜帶NRG1基因融合的晚期實(shí)體瘤。

       HER3靶向ADC中的YL202/BNT326是基于宜聯(lián)生物的TMALIN^®技術(shù)所開(kāi)發(fā)的一款靶向人HER3的下一代ADC。2023年10月，宜聯(lián)生物與BioNTech就YL202達成戰略合作和全球許可協(xié)議。

       ASCO 2024年會(huì )上公布的YL202首次臨床研究數據顯示：截至2024年4月16日，該項中、美同步開(kāi)展的I期臨床爬坡共計入組55人（NSCL 40人，BC 15人），累計爬坡7個(gè)劑量組（0.5 – 5.5 mg/kg Q3W）。全部劑量下共51例可評估病例，ORR為42.3%，DCR為94.2%，mPFS為6.0月，mDOR為5.8月。其中3.0mg/kg劑量組ORR為60.0%，DCR為100%。在EGFRm NSCLC末線(xiàn)人群中，全部爬坡劑量下ORR為39.4%（15/38）；在HR+/HER2- BC末線(xiàn)人群中，全部爬坡劑量下ORR為53.8%（7/13）。

       安全性方面，常見(jiàn)治療相關(guān)安全事件包括白細胞計數減少、中性粒細胞減少等血液學(xué)副作用。在爬坡過(guò)程中，5.5mg/kg劑量組下出現一例DLT事件（三級粒缺伴發(fā)熱）。在回填過(guò)程中，4.0mg/kg和5.5mg/kg劑量組下分別出現2例（中性粒和血細胞減少）和1例受試者死亡（新冠感染后間質(zhì)性肺炎）。

       考慮到YL202在較高劑量下，可能會(huì )使人類(lèi)受試者面臨不合理和重大的疾病或傷害風(fēng)險，6月17日，FDA對由MediLink贊助的YL202/BNT326多中心、開(kāi)放標簽、首次人體1期臨床（NCT05653752）試驗進(jìn)行部分臨床擱置。不過(guò)8月，FDA解除了該部分臨床擱置。

       SHR-A2009是恒瑞醫藥自主研發(fā)的一款以HER3為靶點(diǎn)的ADC，由全人抗HER3 IgG1 mAb、可切割肽接頭和 DNA 拓撲異構酶I抑制劑組成。2024年1月，SHR-A2009被FDA授予快速通道資格(FTD)，用于治療經(jīng)第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑和含鉑化療后疾病進(jìn)展的EGFR突變的轉移性NSCLC。

       ESMO 2024上公布的SHR-A2009治療晚期實(shí)體瘤I期臨床的EGFR突變NSCLC隊列數據顯示：截止2024年3月30日，共103例EGFR突變NSCLC患者入組并接受治療，中位隨訪(fǎng)時(shí)間8.6 個(gè)月。在以9.0mg/kg的擴展劑量治療的患者中(n = 52)，可評估患者的ORR為46.9%，DCR為 93.9%，mPFS為為 9.6 個(gè)月。安全性方面，103例患者中有56.3%報告了≥3 級治療相關(guān)不良事件（TRAE），所有發(fā)生率≥5% 的均為血液毒性。TRAE導致8.7%的患者停藥，8.7%的患者發(fā)生間質(zhì)性肺病。

       HER3靶向雙抗ADC中的BL-B01D1是百利天恒研發(fā)的一種基于雙特異性拓撲異構酶抑制劑的ADC，由通過(guò)基于四肽的可切割接頭與新型拓撲異構酶I抑制劑有效載荷（Ed-04）連接的 EGFR /HER3靶向雙抗組成，在多種實(shí)體瘤中展現出令人鼓舞的抗腫瘤活性。

       2023年12月，百利天恒與百時(shí)美施貴寶就BL-B01D1達成一項84億美元的獨家許可與合作協(xié)議，刷新了中國創(chuàng )新藥出海授權紀錄。

       BL-B01D1曾被CDE授予4項突破性療法認定，分別用于治療既往經(jīng)PD-1/PD-L1單抗治療且經(jīng)至少兩線(xiàn)化療（至少一線(xiàn)含鉑）治療失敗的復發(fā)性或轉移性鼻咽癌、既往經(jīng)抗PD-1/PD-L1單抗治療且經(jīng)含鉑化療治療失敗的局部晚期或轉移性EGFR野生型NSCLC、經(jīng)EGFR-TKI治療失敗的EGFR敏感突變的局部晚期或轉移性非鱗狀NSCLC和既往經(jīng)PD-1/PD-L1單抗聯(lián)合含鉑化療治療失敗的復發(fā)性或轉移性食管鱗癌。

       JSKN016是康寧杰瑞利用特有的糖定點(diǎn)偶聯(lián)平臺自主研發(fā)的一款靶向HER3和人滋養細胞表面抗原2（TROP2）的ADC，其可誘導TROP2或者HER3陽(yáng)性的腫瘤細胞凋亡，同時(shí)釋放的細胞毒性藥物穿透細胞膜進(jìn)入到抗原陰性的腫瘤細胞中發(fā)揮旁觀(guān)者效應，從而有效抑制腫瘤細胞生長(cháng)。2024年5月，JSKN016在中國晚期惡性實(shí)體瘤患者中開(kāi)展的Ⅰ期臨床研究完成首例患者給藥。

       總結

       HER3是腫瘤藥研發(fā)的潛力靶點(diǎn)，有望破解EGFR和HER2抑制劑耐藥問(wèn)題。目前，全球監管機構僅批準1款HER3靶向藥，多款處于臨床試驗階段。在研HER3靶向藥藥物類(lèi)型多樣，大多集中在A(yíng)DC，尤其是雙抗ADC。