PD-1抑制劑包括PD-1抗體和PD-L1抗體，它們分別與PD-1和PD-L1結合，阻斷PD-1/PD-L1信號通路，恢復T細胞的免疫功能，從而殺傷腫瘤細胞。

       根據IQVIA的數據，PD-1/PD-L1抑制劑市場(chǎng)在過(guò)去5年中以45%的復合年增長(cháng)率增長(cháng)，是全球腫瘤市場(chǎng)增長(cháng)率的三倍，2021年全球銷(xiāo)售額達到360億美元。其中，PD-1抑制劑Keytruda（由默沙東公司生產(chǎn)）在2021年占據了54%的市場(chǎng)份額，是市場(chǎng)上的主導品牌。全球免疫檢查點(diǎn)抑制劑市場(chǎng)中，PD-1抑制劑Keytruda和Opdivo占據了80%的市場(chǎng)份額，而PD-L1抑制劑及其他品牌僅占剩余的市場(chǎng)份額。

       目前，市場(chǎng)上有7個(gè)全球性的PD-1/PD-L1抑制劑，涵蓋了17種癌癥適應癥，許多適應癥有多個(gè)藥物可供選擇。隨著(zhù)PD-1/PD-L1抑制劑越來(lái)越多地與其他癌癥治療聯(lián)合使用，市場(chǎng)競爭變得更加激烈，機會(huì )也開(kāi)始分散。

       PD-1抑制劑作用機制

       PD-1（程序性死亡受體1）是一種重要的免疫抑制分子，屬于CD28超家族成員，主要表達在活化的T細胞、B細胞、巨噬細胞、調節性T細胞（Tregs）和自然殺傷性（NK）細胞表面。

       PD-1有兩個(gè)主要的配體：PD-L1（程序性死亡配體1）和PD-L2（程序性死亡配體2）。PD-L1廣泛表達在多種細胞類(lèi)型上，包括腫瘤細胞、抗原提呈細胞（APCs）和血管內皮細胞，而PD-L2主要表達在A(yíng)PCs上。當PD-1與其配體PD-L1或PD-L2結合時(shí)，會(huì )啟動(dòng)一系列信號轉導事件，抑制T細胞的活化和增殖，降低細胞因子的產(chǎn)生，從而導致T細胞的功能衰竭或耗竭。這種抑制作用是腫瘤細胞逃避免疫系統攻擊的重要機制之一。

圖1. PD-1/PD-L1軸的免疫調節機制[1]

       PD-1抑制劑通過(guò)高親和力結合T細胞表面的PD-1受體，阻斷PD-1與PD-L1或PD-L2的結合，從而使T細胞不再受到抑制，恢復其活化和增殖能力，促進(jìn)細胞因子的產(chǎn)生。恢復活性的T細胞能夠更有效地識別和殺傷腫瘤細胞，增強免疫系統對腫瘤的攻擊能力，并通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1信號通路，減少腫瘤細胞的免疫逃逸，提高治療效果。

       PD-1抑制劑市場(chǎng)增長(cháng)的推動(dòng)因素

       推動(dòng)PD-1抑制劑市場(chǎng)增長(cháng)的因素多樣且復雜。首先，隨著(zhù)癌癥發(fā)病率的上升，尤其是對肺癌、胃癌、肝癌等高發(fā)腫瘤的有效治療需求增加，PD-1/PD-L1抑制劑作為腫瘤免疫治療的重要手段，市場(chǎng)需求持續擴大。正面的臨床數據不僅證明了這類(lèi)藥物在多種癌癥治療中的良好療效，還增強了醫生和患者對其的信任度，促進(jìn)了臨床應用。

       此外，適應癥的不斷擴展、醫保政策的支持、聯(lián)合用藥趨勢的形成以及技術(shù)創(chuàng )新和新藥開(kāi)發(fā)，都為市場(chǎng)帶來(lái)了新的增長(cháng)動(dòng)力。

       另一方面，國際市場(chǎng)的拓展也為PD-1抑制劑市場(chǎng)注入了活力。隨著(zhù)中國藥企研發(fā)水平的提升，國產(chǎn)PD-1/PD-L1抑制劑開(kāi)始走向世界舞臺，獲得美國、歐洲等地的批準，開(kāi)啟了國際化之路，進(jìn)一步拓寬了市場(chǎng)空間。同時(shí)，市場(chǎng)競爭的加劇促使企業(yè)加大研發(fā)投入，推出更高效、低毒的新產(chǎn)品，以滿(mǎn)足市場(chǎng)的多元化需求，這種良性的競爭環(huán)境有助于推動(dòng)整個(gè)行業(yè)的健康發(fā)展。

圖2. PD-1抑制劑作用機制[2]

       PD-1抑制劑因其廣泛的抗腫瘤效果和相對較低的副作用，已在多種癌癥治療中展現出顯著(zhù)的療效。根據最新的臨床研究和監管機構的批準，這些藥物的適應癥涵蓋了多種癌癥類(lèi)型，包括但不限于以下這些種類(lèi)：

       1、非小細胞肺癌（NSCLC）

       PD-1抑制劑如納武利尤單抗、帕博利珠單抗、替雷利珠單抗等已被批準用于治療晚期或轉移性非小細胞肺癌，無(wú)論是作為一線(xiàn)治療還是二線(xiàn)治療。這些藥物可以單獨使用，也可以與化療聯(lián)合使用，以提高療效。

       2、黑色素瘤

       帕博利珠單抗和納武利尤單抗最初被批準用于治療晚期或轉移性黑色素瘤，這些藥物顯著(zhù)提高了患者的生存率和生活質(zhì)量。此外，帕博利珠單抗還被批準用于一線(xiàn)治療不可切除或轉移性黑色素瘤。

       3、霍奇金淋巴瘤

       信迪利單抗、替雷利珠單抗等PD-1抑制劑已被批準用于治療復發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。

       4、肝癌

       信迪利單抗和阿替利珠單抗已被批準用于治療既往接受過(guò)系統治療的不可切除或轉移性肝細胞癌（HCC）。

       5、食管癌

       納武利尤單抗、替雷利珠單抗等已被批準用于治療晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌（ESCC）。

       6、胃癌

       信迪利單抗和替雷利珠單抗已被批準用于治療晚期或轉移性胃或胃食管交界處腺癌。

       7、頭頸部鱗狀細胞癌（SCCHN）

       納武利尤單抗和帕博利珠單抗已被批準用于治療PD-L1陽(yáng)性的復發(fā)性或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌。這些藥物在該適應癥中顯著(zhù)提高了患者的生存率和生活質(zhì)量。

       8、尿路上皮癌

       替雷利珠單抗已被批準用于治療PD-L1高表達的含鉑化療失敗12個(gè)月內進(jìn)展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌（UC）。

       9、鼻咽癌

       替雷利珠單抗已被批準用于治療復發(fā)或轉移性鼻咽癌（NPC）。這些藥物在鼻咽癌中的應用同樣表現出良好的療效和安全性。

       10、MSI-H或dMMR實(shí)體瘤

       高度微衛星不穩定型（MSI-H）或錯配修復缺陷型（dMMR）實(shí)體瘤：替雷利珠單抗和帕博利珠單抗已被批準用于治療既往接受過(guò)治療的高度微衛星不穩定型或錯配修復缺陷型實(shí)體瘤。

       11、三陰性乳腺癌（TNBC）

       帕博利珠單抗已被批準用于治療PD-L1陽(yáng)性（CPS≥20）的早期高危三陰性乳腺癌。這些藥物在三陰性乳腺癌中的應用顯著(zhù)提高了患者的生存率和生活質(zhì)量。

       這些適應癥的廣泛覆蓋使得PD-1抑制劑成為腫瘤治療領(lǐng)域的重要藥物，為多種癌癥患者提供了新的希望和治療選擇。隨著(zhù)研究的深入，未來(lái)可能會(huì )有更多的適應癥被批準，進(jìn)一步擴大這些藥物的應用范圍。

       PD-1抑制劑發(fā)展的全球區域分析

       PD-1抑制劑在全球范圍內得到了廣泛的研究和應用，不同地區的市場(chǎng)發(fā)展呈現出各自的特點(diǎn)。

       在北美地區，特別是美國，市場(chǎng)成熟度高，研發(fā)投入大，FDA已經(jīng)批準了多個(gè)PD-1/PD-L1抑制劑，如納武利尤單抗（Opdivo）和帕博利珠單抗（Keytruda），用于多種癌癥的治療。美國的醫療保險和私人健康保險體系較為完善，為患者提供了較好的經(jīng)濟支持，這有助于提高這些藥物的可及性和市場(chǎng)滲透率。

       在歐洲地區，盡管監管?chē)栏瘢珰W洲藥品管理局（EMA）一旦批準，這些藥物在市場(chǎng)上的應用通常會(huì )比較廣泛。歐盟各國的醫療保健體系差異較大，但總體上對創(chuàng )新藥物的接受度較高，市場(chǎng)潛力大。歐洲的制藥公司和研究機構經(jīng)常與其他國家和地區進(jìn)行合作，共同推進(jìn)PD-1/PD-L1抑制劑的研發(fā)和臨床應用。

       亞太地區特別是中國市場(chǎng)，近年來(lái)發(fā)展迅速。中國政府高度重視生物醫藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，出臺了多項支持政策，推動(dòng)了本土企業(yè)的研發(fā)和創(chuàng )新。目前，中國已有多個(gè)國產(chǎn)PD-1/PD-L1抑制劑獲批上市，如特瑞普利單抗（拓益）和信迪利單抗（達伯舒）。醫保政策的支持進(jìn)一步提高了這些藥物的可及性和患者的支付能力，促進(jìn)了市場(chǎng)的快速增長(cháng)。

       在南美、中東和非洲等新興市場(chǎng)，雖然這些地區的醫療保健體系相對落后，但隨著(zhù)經(jīng)濟的發(fā)展和醫療條件的改善，對高質(zhì)量醫療的需求逐漸增加。一些國際制藥公司已經(jīng)開(kāi)始在這些地區進(jìn)行市場(chǎng)布局，推動(dòng)PD-1/PD-L1抑制劑的普及和應用。這些地區的政府和企業(yè)也在積極尋求與國際合作伙伴的合作，共同推進(jìn)PD-1/PD-L1抑制劑的研發(fā)和臨床應用。這些區域的發(fā)展趨勢共同推動(dòng)了PD-1/PD-L1抑制劑市場(chǎng)的全球化進(jìn)程。

       PD-1抑制劑開(kāi)發(fā)市場(chǎng)的關(guān)鍵參與者

       百時(shí)美施貴寶（Bristol Myers Squibb,

       BMS）的主要產(chǎn)品納武利尤單抗（Opdivo）是全球首個(gè)獲批的PD-1抑制劑，于2014年在日本首次獲批，隨后在美國和歐洲相繼獲批。BMS在腫瘤免疫治療領(lǐng)域有著(zhù)深厚的歷史積累和技術(shù)優(yōu)勢，Opdivo已被批準用于多種癌癥的治療，包括非小細胞肺癌、黑色素瘤、腎細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌等，其在多種癌癥中的療效和安全性得到了廣泛認可。

       默沙東的帕博利珠單抗（Keytruda）和羅氏的阿替利珠單抗（Tecentriq）分別是重要的PD-1和PD-L1抑制劑，分別于2014年和2016年在美國首次獲批。默沙東通過(guò)大規模的臨床試驗和市場(chǎng)推廣，不斷擴大Keytruda的適應癥范圍，目前已獲批用于非小細胞肺癌、黑色素瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、胃癌等多種癌癥，尤其在非小細胞肺癌中表現出色；

       羅氏的Tecentriq已被批準用于非小細胞肺癌、膀胱癌、三陰性乳腺癌等，其在膀胱癌和三陰性乳腺癌中的療效尤為顯著(zhù)。兩家公司都積極探索與多種藥物的聯(lián)合治療方案，以提高治療效果和患者生存率。

       輝瑞和默克集團聯(lián)合開(kāi)發(fā)的阿維魯單抗（Bavencio）于2017年在美國首次獲批，主要治療泌尿上皮癌和梅克爾細胞癌，尤其在泌尿上皮癌維持治療中表現突出。

       中國企業(yè)在腫瘤免疫治療領(lǐng)域也取得了顯著(zhù)進(jìn)展，君實(shí)生物的特瑞普利單抗（Toripalimab）、信達生物的信迪利單抗（Sintilimab）、恒瑞醫藥的卡瑞利珠單抗（Camrelizumab）和百濟神州的替雷利珠單抗（Tislelizumab）分別于2018年和2019年在中國首次獲批。這些藥物在多種癌癥中表現出顯著(zhù)療效，特別是在黑色素瘤、鼻咽癌、霍奇金淋巴瘤、肝細胞癌和非小細胞肺癌等疾病中，為患者提供了更多的治療選擇。

       小 結

       PD-1抑制劑市場(chǎng)將繼續保持強勁的增長(cháng)勢頭。隨著(zhù)更多適應癥的獲批和聯(lián)合用藥方案的優(yōu)化，這些藥物的治療范圍將進(jìn)一步擴大。同時(shí)，技術(shù)創(chuàng )新和新藥開(kāi)發(fā)將持續推動(dòng)市場(chǎng)的進(jìn)步，提高治療效果和患者生存率。國際市場(chǎng)的拓展和新興市場(chǎng)的崛起也將為市場(chǎng)帶來(lái)新的增長(cháng)點(diǎn)。此外，精準醫療和個(gè)體化治療的發(fā)展將進(jìn)一步優(yōu)化PD-1/PD-L1抑制劑的臨床應用，提高治療的針對性和有效性。

       總之，PD-1抑制劑市場(chǎng)前景廣闊，有望在未來(lái)的腫瘤治療中發(fā)揮更加重要的作用。

       參考文獻：1. Lin, X., et al., Regulatory mechanisms of PD-1/PD-L1 in cancers. Mol Cancer, 2024. 23(1): p. 108.2. Wang, X., et al., Fusobacterium nucleatum facilitates anti-PD-1 therapy in microsatellite stable colorectal cancer. Cancer Cell, 2024. 42(10): p. 1729-1746 e8.