近日（2024年12月6日），CDE（國家藥品監督管理局藥品審評中心）官網(wǎng)顯示百濟神州自主研發(fā)的1類(lèi)新藥BGB-53038正式獲批進(jìn)入臨床階段，擬用于治療晚期實(shí)體瘤患者。
BGB-53038作為一款Pan-KRAS抑制劑，這是該藥在國內首次獲得臨床批件，標志著(zhù)百濟神州在抗癌藥物研發(fā)領(lǐng)域取得了又一重要突破。
圖1. BGB-53038獲批進(jìn)入臨床階段，來(lái)源：CDE官網(wǎng)
研發(fā)背景
KRAS，即Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物，是一種廣泛存在于多種腫瘤突變中的關(guān)鍵基因。研究表明，約23%-25%的癌癥患者攜帶有KRAS突變，這些突變類(lèi)型多樣，包括G12C、G12D、G12R、G12A等。KRAS突變導致細胞無(wú)法控制地生長(cháng)和分裂，進(jìn)而引發(fā)腫瘤。然而，長(cháng)期以來(lái)，KRAS一直被視為“不可成藥”的靶點(diǎn)，因為其結構復雜且高度動(dòng)態(tài)，難以被藥物有效抑制。
圖2. KRAS-G12C抑制劑作用機制示意圖
近年來(lái)，隨著(zhù)生物技術(shù)和藥物研發(fā)的不斷進(jìn)步，KRAS抑制劑的研發(fā)取得了突破性進(jìn)展。2021年，安進(jìn)公司的KRAS抑制劑索托拉西布開(kāi)出首張處方，標志著(zhù)KRAS抑制劑正式進(jìn)入臨床應用。然而，目前全球已上市的KRAS抑制劑僅有4款，且均為針對KRAS G12C突變的抑制劑。盡管這些藥物在一定程度上改善了KRAS G12C突變患者的預后，但仍存在較大的尚未滿(mǎn)足的臨床需求。
今年9月，百濟神州啟動(dòng)了BGB-53038首次人體I期研究（NCT06585488），旨在評估其作為單藥治療攜帶KRAS突變或擴增的晚期或轉移性實(shí)體腫瘤患者的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)（PK）、藥效學(xué)和初步抗腫瘤活性。同時(shí)，該研究還探索了BGB-53038與替雷利珠單抗聯(lián)合用于非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）患者，以及與西妥昔單抗聯(lián)合用于結直腸癌（CRC）患者的療效。
Pan-KRAS抑制劑機理和特點(diǎn)
BGB-53038為一款高度選擇性的pan-KRAS抑制劑，對NRAS、HRAS的抑制活性很弱，其獨特的作用機制為腫瘤治療提供了新的思路。與其他pan-KRAS抑制劑不同，BGB-53038高度選擇性地作用于KRAS，對NRAS和HRAS的影響較小，這使得它在治療腫瘤時(shí)能夠更加精準地針對KRAS突變，減少對其他相關(guān)蛋白的不必要抑制，從而降低潛在的副作用風(fēng)險。
這種高度選擇性的作用機制為腫瘤治療帶來(lái)了新的可能性。例如，在治療晚期實(shí)體瘤時(shí)，BGB-53038可以更有效地抑制腫瘤細胞的生長(cháng)和擴散，同時(shí)減少對正常細胞的損害。此外，由于其對NRAS和HRAS的抑制活性很弱，BGB-53038可能與其他針對不同靶點(diǎn)的腫瘤治療藥物聯(lián)合使用，發(fā)揮協(xié)同作用，提高治療效果。
與Revolution Medicines、加科思、禮來(lái)等公司的pan-KRAS抑制劑相比，BGB-53038的獨特作用機制使其在競爭激烈的研發(fā)領(lǐng)域中脫穎而出。這些公司的抑制劑在作用機制上可能存在一些差異，但都致力于攻克KRAS突變這一難題。BGB-53038 的高度選擇性為其在臨床應用中提供了優(yōu)勢，有望為晚期實(shí)體瘤患者帶來(lái)更好的治療選擇。
Pan-KRAS抑制劑療效和安全性
BGB-53038的臨床研究數據為其療效和安全性提供了有力證據。在首次人體I期研究中，BGB-53038展現出了良好的安全性和耐受性。研究結果顯示，多數患者能夠耐受BGB-53038的治療，且未出現嚴重的不良反應。同時(shí)，BGB-53038還初步展現出了抗腫瘤活性，部分患者的腫瘤負荷得到了有效控制。
在與其他靶向藥物聯(lián)用的研究中，BGB-53038也展現出了良好的協(xié)同作用。與替雷利珠單抗聯(lián)合用于非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）患者的研究結果顯示，聯(lián)合治療組患者的腫瘤緩解率和生存期均優(yōu)于單藥治療組。
同樣，與西妥昔單抗聯(lián)合用于結直腸癌（CRC）患者的研究也取得了積極結果。這些研究結果為BGB-53038的未來(lái)臨床應用提供了有力支持。
此外，BGB-53038的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和藥效學(xué)（PD）研究結果也為其療效和安全性提供了重要依據。研究結果顯示，BGB-53038在體內具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性，藥物濃度穩定且持續時(shí)間長(cháng)。同時(shí)，BGB-53038還能夠有效抑制KRAS突變蛋白的活性，從而阻斷細胞信號傳導，抑制腫瘤細胞的生長(cháng)和分裂。這些研究結果為BGB-53038的臨床應用提供了科學(xué)依據和理論支持。
Pan-KRAS抑制劑市場(chǎng)價(jià)值
Pan-KRAS抑制劑的市場(chǎng)價(jià)值不可小覷。目前，全球范圍內在研的Pan-KRAS抑制劑近35款，其中進(jìn)入臨床階段的有7款。這些藥物的研發(fā)不僅為患者提供了更多治療選擇，也為醫藥市場(chǎng)帶來(lái)了巨大的商業(yè)價(jià)值。
從市場(chǎng)份額來(lái)看，KRAS突變患者數量龐大，且目前市場(chǎng)上已上市的KRAS抑制劑種類(lèi)有限，因此Pan-KRAS抑制劑的市場(chǎng)潛力巨大。據估計，僅KRAS G12C和KRAS G12D就將是一個(gè)約超100億美元的市場(chǎng)。從覆蓋群體來(lái)看，Pan-KRAS突變可以覆蓋多個(gè)瘤種，全球每年有270萬(wàn)患者攜帶KRAS突變，其市場(chǎng)價(jià)值大約是KRAS G12C 抑制劑的8倍左右。
目前已有多款KRAS抑制劑進(jìn)入臨床階段或已上市。其中，安進(jìn)公司的索托拉西布和Mirati公司的阿達格拉西布是兩款具有代表性的KRAS G12C抑制劑。這兩款藥物在市場(chǎng)上取得了不錯的銷(xiāo)售業(yè)績(jì)，但也面臨著(zhù)耐藥性和適用范圍有限等問(wèn)題。相比之下，Pan-KRAS抑制劑具有更廣泛的適用范圍和更好的聯(lián)用效果，因此具有更大的市場(chǎng)潛力。
在國內市場(chǎng)方面，加科思和瓔黎藥業(yè)等創(chuàng )新藥企已將Pan-KRAS抑制劑推進(jìn)至臨床階段，輝瑞等跨國藥企也在積極布局這一領(lǐng)域。隨著(zhù)國內醫藥產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展和創(chuàng )新能力的提升，未來(lái)國內Pan-KRAS抑制劑市場(chǎng)有望迎來(lái)爆發(fā)式增長(cháng)。隨著(zhù)醫藥市場(chǎng)的不斷擴大和競爭的加劇，Pan-KRAS抑制劑的市場(chǎng)競爭也將更加激烈。因此，百濟神州等創(chuàng )新藥企需要不斷加強研發(fā)創(chuàng )新和市場(chǎng)拓展能力，以在激烈的市場(chǎng)競爭中脫穎而出。
結 語(yǔ)
百濟神州Pan-KRAS抑制劑BGB-53038的臨床獲批標志著(zhù)公司在抗癌藥物研發(fā)領(lǐng)域取得了又一重要突破。BGB-53038作為一款具有廣泛適用范圍和良好療效的Pan-KRAS抑制劑，為患者提供了新的治療選擇。隨著(zhù)研究的深入和臨床應用的推廣，BGB-53038有望在未來(lái)成為抗癌藥物市場(chǎng)的重要力量。
參考資料：
1. CDE官網(wǎng)
2. 百濟神州公司官網(wǎng)
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