拜耳摔了一跤

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作者：蔡九來(lái)源：氨基觀(guān)察

2024-11-25

2020年，其便與華領(lǐng)醫藥達成合作協(xié)議，負責后者降糖藥多格列艾汀中國地區的商業(yè)化工作，拜耳支付給華領(lǐng)醫藥的一系列首付款+里程碑費用，達15億元。而2022年、2023年，拜耳多格列艾汀銷(xiāo)售額共為9420萬(wàn)元，2024年上半年銷(xiāo)售額為1.02億元，合計不到2億元。

在攜手合作國產(chǎn)藥物方面，拜耳絕對具備前瞻性。

2020年，其便與華領(lǐng)醫藥達成合作協(xié)議，負責后者降糖藥多格列艾汀中國地區的商業(yè)化工作。這是拜耳為化解其核心降糖藥拜糖平集采風(fēng)險的重要一招。

只不過(guò)，拜耳還是“年輕”了。

2022年，多格列艾汀如約獲批上市，至今拜耳支付給華領(lǐng)醫藥的一系列首付款+里程碑費用，達15億元。

2022年、2023年，多格列艾汀銷(xiāo)售額共為9420萬(wàn)元，2024年上半年銷(xiāo)售額為1.02億元，合計不到2億元。

就目前來(lái)看，拜耳很難收回成本，甚至要血虧了。11月22日，華領(lǐng)醫藥宣布，與拜耳的合作已經(jīng)終止，收到的15億元不退還。

很顯然，在牽手多格列艾汀方面，拜耳摔了一跤。

打眼的“帝王綠”

拜耳原因攜手多格列艾汀并不奇怪。

華領(lǐng)醫藥在在2018年的招股書(shū)中預測，用藥16-18周多格列艾汀能將Hb1Ac的降低1.7%，這意味著(zhù)多格列艾汀有機會(huì )成為最強降糖藥。

因為即便是目前降糖藥中的佼佼者GLP-1激動(dòng)劑司美格魯肽，其在1.0mg劑量下，也就只是將HbA1c降低1.5%。

也正因此，雖然3期臨床數據還未讀出，但多格列艾汀可能是一塊能開(kāi)出“帝王綠”的原石，有可能成為拜耳彌補拜糖平集采的空缺。

拜耳決定賭一把，但遺憾的是，拜耳打眼了。

在最終公布的數據中，多格列艾汀單藥只能將患者HbA1c降低1.07%。非頭對頭情況下，這一數據與DDP4和SGLT-2的單藥治療數據接近。

不同類(lèi)型胰島素藥物效果對比

而按照美國糖尿病協(xié)會(huì )ADA的標準，患者治療后HbA1c低于7%才算達標治療。這樣來(lái)看，多格列艾汀達標治療率也不算太高，臨床中僅45.5%的患者達到了這一標準。

單藥的效果有限，聯(lián)合用藥似乎也不能增加勝算。

在另一項名為DAWN的研究中，評估了多格列艾汀與二甲雙胍聯(lián)用的效果。結果顯示患者24周HbA1c相對基線(xiàn)降低1.02%，24周血紅蛋白達標率為44.4%。

而在GLP-1激動(dòng)劑這里，二甲雙胍聯(lián)用司美格魯肽，可降低HbA1c達1.8%，高劑量組司美格魯肽的HbA1c達標率達到了82%。

總體而言，多格列艾汀的療效表現處在一個(gè)尷尬的位置，比上不足，比下有余。

更多的制約

同時(shí)，在與其他降糖藥的對壘中，多格列艾汀還有一些潛在的不足。

最核心的，是長(cháng)期獲益情況缺乏對照組驗證。

從過(guò)往失敗的葡萄糖激酶激活劑研發(fā)來(lái)看，似乎存在一個(gè)共性問(wèn)題：雖然短期獲益，但是長(cháng)期可能沒(méi)有效果，缺乏療效的持續性。

原因目前尚不清楚，只有一些猜想。例如，在胰腺β細胞中，通過(guò)葡萄糖激酶激活增強葡萄糖信號傳導，最初會(huì )促進(jìn)胰島素分泌和β細胞增殖，但隨后可能加劇葡萄糖毒性的惡性循環(huán)，導致β細胞衰竭和高血糖。

雖然52周數據顯示，多格列艾汀不管是單藥治療還是聯(lián)合二甲雙胍，HbA1c持續降低，但是效果并沒(méi)有對照組可以參考。

多格列艾汀的第3期試驗沒(méi)有包括整個(gè)52周的對照組，旨在調查其在24周內的有效性和52周后的安全性。但由于倫理要求，糖尿病單藥治療試驗中的安慰劑觀(guān)察持續時(shí)間被限制在不到24周。在開(kāi)放標簽治療的28周期間，安慰劑組的患者被轉換為多格列艾汀。因此沒(méi)有包括24周至52周的開(kāi)放標簽治療期間的對照組。

從HbA1c達標率來(lái)看，單藥組24周和52周的水平接近，分別為42.5%和43.3%；但在聯(lián)合治療組，隨著(zhù)時(shí)間的延長(cháng)，達標率有所下降，24周和52周的數值分別為44.4%、37.8%。

其次，在安全性方面，多格列艾汀并沒(méi)有優(yōu)勢。

傳統降糖藥最核心的痛點(diǎn)，是容易引發(fā)低血糖的問(wèn)題。從比例來(lái)看，多格列艾汀有一定改善，根據其3期臨床，單藥組發(fā)生比例為0.8%，聯(lián)合治療組為0.8%。

但與達格列凈等藥物相比，基本處于同一水平，達格列凈注冊臨床與二甲雙胍的聯(lián)合治療中，10 mg輕微低血糖發(fā)作率為0.7%。

另外，在綜合獲益方面，多格列艾汀也沒(méi)有優(yōu)勢。糖尿病最可怕的，不只是高血糖本身，而是會(huì )引發(fā)一系列的安全性問(wèn)題。罹患心血管疾病的風(fēng)險是普通人的2-4倍，罹患高血壓的風(fēng)險是普通人的4-5倍，尤其是老年人風(fēng)險更大。如何有效降低心血管疾病的風(fēng)險，始終是糖尿病綜合管理的核心策略。

包括以達格列凈為首的SGLT-2抑制劑、司美格魯肽為首的GLP-1RA等藥物，均能在心腦血管等方面帶來(lái)獲益。而這是多格列艾汀所不具備的，相反，多格列艾汀反而可能會(huì )增加心腦血管等風(fēng)險。

根據血脂的薈萃分析，與安慰劑相比，多格列艾汀不僅不會(huì )降低高密度脂蛋白膽固醇和增加低密度脂蛋白膽固醇，反而會(huì )增加甘油三酯和總膽固醇水平。高密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯、總膽固醇均是導致顯著(zhù)心血管不良事件增加的主要因素。

所以，綜合對比下來(lái)，多格列艾汀在降糖藥領(lǐng)域的并沒(méi)有顯著(zhù)看點(diǎn)。而在價(jià)格方面，多格列艾汀反而更貴。

根據最新醫保價(jià)格，多格列艾汀每日服用2片，每片5.39元，日費10.78元，對應年費為3935元。這一價(jià)格，相比此前醫保目錄里最貴的口服降糖藥要高46%。

在這樣的背景下，多格列艾汀難以打開(kāi)局面，也就不難理解了。

醫藥生態(tài)之變

在競爭激烈的降糖藥市場(chǎng)，多格列艾汀唯一的賣(mài)點(diǎn)，可能只有情懷：

過(guò)去十年來(lái)糖尿病領(lǐng)域首個(gè)全新機制的原創(chuàng )新藥，首次在中國推出的2型糖尿病全球首創(chuàng )新藥。但很顯然，情懷終并不能轉換回更高的收入。

不過(guò)，拜耳對于多格列艾汀的銷(xiāo)售不盡如人意，可能也側面反應了國內醫藥生態(tài)的變化，不再完全靠銷(xiāo)售能力主導。

畢竟，拜耳是國內糖尿病領(lǐng)域最資深的玩家之一，其拜糖平年銷(xiāo)售額近百億。但即便是拜耳，也推不動(dòng)多格列艾汀的銷(xiāo)售，說(shuō)明國內對于藥物的臨床價(jià)值，愈發(fā)重視。

這也進(jìn)一步提醒國內藥企，固然要追求創(chuàng )新，但更重要的是要守住初心。

創(chuàng )新藥研發(fā)的核心目的在于，為全球患者帶來(lái)更好的治療新選擇，而不是單純地在未成藥靶點(diǎn)闖出一條路。