2024年11月21日，全球首 款HIF-2α抑制劑Belzutifan（貝組替凡，商品名：Welireg）在國內正式獲批上市，為眾多罹患Von Hippel-Lindau（VHL）病相關(guān)腎細胞癌（RCC）、中樞神經(jīng)系統（CNS）血管母細胞瘤或胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤（pNET）的患者帶來(lái)了新的治療方案。
默沙東在抗腫瘤領(lǐng)域不斷發(fā)力，從明星抗癌藥Keytruda進(jìn)博會(huì )前在中國獲批，到抗PD-1單抗帕博利珠單抗新適應癥上市申請獲得批準，再到如今HIF -2α抑制劑在國內獲批引發(fā)關(guān)注，均是其深耕抗腫瘤賽道結出的“碩果”。
來(lái)源：NMPA官網(wǎng)
HIF-2α抑制劑研發(fā)現狀
HIF-2α抑制劑的作用機制主要在于抑制HIF-2α的轉錄和表達，從而阻斷其與下游靶基因的相互作用，減少腫瘤細胞的增殖和血管生成。HIF-2α在腎臟、肺和心臟等特定器官中表達，與HIF-1α相比，其調節的靶基因具有一定重疊性，但在腫瘤發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮截然相反的作用。HIF-2α的過(guò)度表達往往與多種惡性腫瘤的進(jìn)展密切相關(guān)，特別是在腎細胞癌中，約90%的透明細胞RCC腫瘤中存在VHL基因的失活，導致HIF-2α的積累。
Belzutifan作為首 款獲批的HIF-2α抑制劑，具有顯著(zhù)的優(yōu)勢和特點(diǎn)。其通過(guò)高效抑制HIF-2α的活性，能夠顯著(zhù)降低腫瘤細胞的增殖速率，減少血管生成，從而達到抗腫瘤的效果。在聯(lián)合治療方面，默沙東抗腫瘤新藥與其他藥物聯(lián)合使用，展現出了令人矚目的治療效果。例如：美國食藥監局FDA核準上市的PD-1明星抗癌藥Keytruda，在聯(lián)合阿西替尼、卡博替尼、IDO、樂(lè )伐替尼等藥物治療不同癌癥時(shí)，疾病控制率都有顯著(zhù)提高。
默沙東的Belzutifan作為全球首 款HIF-2α抑制劑，在聯(lián)合卡博替尼治療晚期ccRCC研究中，疾病控制率（CR+PR+SD）為92.7%。這表明默沙東抗腫瘤新藥與其他藥物聯(lián)合使用，能夠發(fā)揮更好的治療效果。
在同類(lèi)競品方面，目前市場(chǎng)上尚無(wú)其他HIF-2α抑制劑獲批上市，但已有多個(gè)藥物處于研發(fā)階段。例如，諾華制藥的DFF332、NiKang Therapeutics Inc的NKT-2152（與上海翰森合作開(kāi)發(fā)）、Arrowhead Pharmaceuticals Inc的ARO-HIF2（基因療法）以及Arcus Biosciences Inc公司的AB-521等。在國內，貝達藥業(yè)的BPI-452080也是一款備受關(guān)注的HIF-2α抑制劑。這些藥物的研發(fā)進(jìn)展，將進(jìn)一步豐富HIF-2α抑制劑的市場(chǎng)格局，為患者提供更多的治療選擇。
此外，HIF-2α抑制劑的研發(fā)和應用不僅局限于腫瘤領(lǐng)域。近年來(lái)，有研究表明HIF-2α抑制劑在治療肺動(dòng)脈高壓（PAH）等血管性疾病方面也展現出潛在的治療價(jià)值。通過(guò)抑制HIF-2α的活性，可以逆轉PAH患者的嚴重血管重構和右心衰。
HIF-2α抑制劑臨床表現
Belzutifan的臨床數據充分展示了其作為HIF-2α抑制劑的顯著(zhù)療效和安全性。在臨床試驗中，針對罹患VHL相關(guān)性腎細胞癌、中樞神經(jīng)系統血管母細胞瘤或胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤的患者，Belzutifan展現出了顯著(zhù)的治療成效。
在一項名為L(cháng)ITESPARK-005的三期臨床試驗中，Belzutifan與依維莫司（Afinitor）進(jìn)行了對比研究。該試驗共招募了746名患者，隨機分配接受每天一次、每次120毫克的口服Belzutifan或每天一次、每次10毫克的口服依維莫司治療。結果顯示，與依維莫司相比，Belzutifan治療患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）有統計學(xué)意義和臨床意義的改善。此外，Belzutifan還在客觀(guān)反應率（ORR）方面取得了顯著(zhù)改善。
另一項針對轉移性腎透明細胞癌（ccRCC）患者的臨床試驗也驗證了Belzutifan的療效。在這項試驗中，Belzutifan作為二線(xiàn)或二線(xiàn)以上治療藥物，顯著(zhù)提高了患者的疾病控制率，并表現出良好的耐受性。這些數據進(jìn)一步證實(shí)了Belzutifan在腎細胞癌治療中的潛在價(jià)值。
此外，新型HIF-2α抑制劑Casdatifan也在臨床試驗中展現出令人鼓舞的結果。在一項針對轉移性腎透明細胞癌患者的1/1b期臨床試驗中，Casdatifan快速控制腫瘤生長(cháng)，提高了疾病控制率，且耐受性可接受。這些數據為Casdatifan的未來(lái)臨床應用提供了有力支持。
HIF-2α抑制劑的臨床數據不僅展示了其顯著(zhù)的療效，還驗證了其良好的安全性和耐受性。
HIF-2α抑制劑市場(chǎng)幾何？
從市場(chǎng)需求來(lái)看，腎癌是泌尿系統中較常見(jiàn)的惡性腫瘤，患者數量眾多。傳統治療手段如化療等效果有限，而靶向治療顯示出對晚期腎癌有更為顯著(zhù)的療效，Belzutifan作為全球首 款獲批的HIF-2α抑制劑，其市場(chǎng)價(jià)值不言而喻。
默沙東公司在研發(fā)和推廣該藥物方面投入了大量資源，并獲得了顯著(zhù)的回報。根據默沙東2023年財報顯示，Belzutifan的銷(xiāo)售額達到2.18億美元，增長(cháng)率高達77.2%。這一數據充分展示了Belzutifan在市場(chǎng)上的強勁表現。作為一款創(chuàng )新藥物，Belzutifan在市場(chǎng)上享有較高的定價(jià)權。根據相關(guān)數據表明，部分地區該藥物40mg規格的零售價(jià)格在12-21萬(wàn)人民幣之間，這為其銷(xiāo)售額的增長(cháng)提供了堅實(shí)的基礎。
除了直接的經(jīng)濟效益外，Belzutifan的研發(fā)和上市還為默沙東帶來(lái)了重要的戰略?xún)r(jià)值。通過(guò)收購Peloton
Therapeutics公司，默沙東獲得了這款HIF-2α抑制劑的研發(fā)和生產(chǎn)權。這一收購不僅豐富了默沙東的腫瘤藥物管線(xiàn)，還為其在腎癌等腫瘤領(lǐng)域的深入研究提供了重要支持。
此外，Belzutifan的成功上市，也為默沙東在HIF-2α抑制劑領(lǐng)域樹(shù)立了良好的品牌形象和市場(chǎng)地位。隨著(zhù)Belzutifan在國內的獲批上市，其市場(chǎng)潛力將進(jìn)一步釋放。中國作為全球最大的醫藥市場(chǎng)之一，對于抗腫瘤新藥的需求日益增長(cháng)。
Belzutifan作為首 款獲批的HIF-2α抑制劑，除了治療腎細胞癌外，HIF-2α抑制劑還有望在肺癌、乳腺癌等多種腫瘤的治療中發(fā)揮重要作用。這將進(jìn)一步推動(dòng)HIF-2α抑制劑市場(chǎng)的發(fā)展，為制藥企業(yè)帶來(lái)更多的商業(yè)機會(huì )。
結 語(yǔ)
HIF-2α抑制劑作為近年來(lái)腫瘤研究領(lǐng)域的熱門(mén)靶點(diǎn)，該藥的獲批為腫瘤治療帶來(lái)了新的機遇，默沙東等制藥公司的持續研發(fā)投入也為腫瘤治療領(lǐng)域帶來(lái)了信心。隨著(zhù)研究的不斷深入和市場(chǎng)的不斷擴大，HIF-2α抑制劑將成為抗腫瘤新藥領(lǐng)域的重要力量。
參考文獻：
1. 默沙東2023年財報
2. Choueiri TK, Garmezy B, Park SH, et al. Casdatifan in patients with previously treated clear cell renal cell carcinoma and other solid tumors: preliminary results from ARC-20, a phase 1, open-label, dose-escalation and expansion study. Presented at: 2024 EORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics; October 23-25, 2024; Barcelona, Spain.
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