為了讓靶向給藥納米機(jī)器人可以自發(fā)并且精確地到達(dá)靶向組織，目前開(kāi)發(fā)的驅(qū)動(dòng)方式主要包括化學(xué)/生化驅(qū)動(dòng)、物理場(chǎng)驅(qū)動(dòng)和生物驅(qū)動(dòng)3種。其中物理驅(qū)動(dòng)又可分為磁場(chǎng)驅(qū)動(dòng)、電場(chǎng)驅(qū)動(dòng)、光驅(qū)動(dòng)、超聲波驅(qū)動(dòng)和溫度變化驅(qū)動(dòng)。

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       1、化學(xué)/生化驅(qū)動(dòng)

       化學(xué)/生化驅(qū)動(dòng)納米機(jī)器人一般包含兩個(gè)組成部分：活性金屬部分和惰性材料部分，使得納米機(jī)器人整體產(chǎn)生一個(gè)不對(duì)稱的結(jié)構(gòu)，如雙金屬納米棒、多層納米管以及Janus粒子等。活性金屬部分的表面發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，消耗燃料并產(chǎn)生氣泡或者濃度梯度以實(shí)現(xiàn)納米機(jī)器人的運(yùn)動(dòng)。有研究使用含有微錐形孔的環(huán)孔聚碳酸酯膜模板制造了聚（3,4-乙烯二氧噻 吩）（PEDOT）/Zn雙層微電機(jī)。由于疏溶劑和靜電效應(yīng)，單體最初在膜孔的內(nèi)壁上聚合，導(dǎo)致外部PEDOT層的快速形成。隨后在 PEDOT微管內(nèi)恒電流沉積鋅層，然后通過(guò)溶解膜模板來(lái)釋放所得到的PEDOT/Zn雙層微結(jié)構(gòu)。該微型機(jī)器人主要應(yīng)用于胃部靶向給藥，所處環(huán)境為酸性，利用 Zn的催化還原反應(yīng)，將胃酸中的氫離子還原生成氫氣泡推動(dòng)機(jī)器人運(yùn)動(dòng)，并且在小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了機(jī)器人的生物兼容性及可行性。

       目前，最普遍使用的燃料是H2O2?；顫娊饘贅?gòu)建的納米機(jī)器人催化H2O2產(chǎn)生O2， 釋放出的氣泡驅(qū)動(dòng)納米機(jī)器人運(yùn)動(dòng)，但是H2O2并不是理想的燃料，因?yàn)樗鼤?huì)給機(jī)體帶來(lái)氧化損傷等一系列問(wèn)題。尿素、葡萄糖是生物體內(nèi)環(huán)境中普遍存在的兩種參與新陳代謝的物質(zhì)，利用相應(yīng)的酶催化進(jìn)行生化反應(yīng)驅(qū)動(dòng)納米機(jī)器人具有很好的應(yīng)用前景。最近，有研究將脲酶不對(duì)稱地固定在天然血小板細(xì)胞的表面，使尿素在生物體液中不均勻分解，從而產(chǎn)生化學(xué)運(yùn)動(dòng)。尿素燃料的高效驅(qū)動(dòng)極大地提高了與生物靶點(diǎn)的結(jié)合效率，并在裝載抗癌或抗生素藥物時(shí)提高了它們的治療效果。不過(guò)，目前這些酶驅(qū)動(dòng)的機(jī)器人也存在驅(qū)動(dòng)力弱、不能在高離子強(qiáng)度環(huán)境中運(yùn)行等問(wèn)題，阻礙了它們?cè)谏镝t(yī)學(xué)領(lǐng)域的進(jìn)一步應(yīng)用。

       2、物理驅(qū)動(dòng)

       該驅(qū)動(dòng)主要憑借物理場(chǎng)從外部提供能量給機(jī)器人，如磁場(chǎng)驅(qū)動(dòng)、光驅(qū)動(dòng)、電驅(qū)動(dòng)、超聲驅(qū)動(dòng)等，具有無(wú)線控制、控制精度較高及生物兼容性較好等諸多優(yōu)點(diǎn)。同時(shí)，制備的不同種類的機(jī)器人也需要覆蓋特定的材料，如光活性材料、鐵磁性材料及溫控變形材料等，這樣才能對(duì)施加的特定物理場(chǎng)有較高的響應(yīng)速度與較強(qiáng)的響應(yīng)能力。

       ①磁場(chǎng)驅(qū)動(dòng)

       通過(guò)對(duì)外加磁場(chǎng)進(jìn)行控制，含有磁性材料的靶向給藥納米機(jī)器人具有良好的導(dǎo)向控制，可在復(fù)雜的生物流體中快速輸運(yùn)并深入組織內(nèi)部。磁驅(qū)動(dòng)納米機(jī)器人主要通過(guò)將載藥納米顆粒與人造納米部件結(jié)合而成，主要有柔性納米機(jī)器人和螺旋型納米機(jī)器人。柔性納米機(jī)器人是由剛性和柔性納米線分段組合而成，在液體中是以波的形式向前行進(jìn)。以最簡(jiǎn)單的柔性Au-Ag-Ni納米線為例，Au納米線與Ni納米線之間由柔性的多孔銀鏈連接。在振蕩磁場(chǎng)作用下，通過(guò)Ni段周期性地?cái)[動(dòng)推動(dòng)納米線機(jī)器人整體沿著平行磁場(chǎng)軸的方向前進(jìn)。柔性納米機(jī)器人的局限性在于運(yùn)動(dòng)速度較低，最大速度約為31 μm s–1，并且不能靈活完成前進(jìn)或者后退指令?？蒲泄ぷ髡呤芗?xì)菌螺旋鞭毛結(jié)構(gòu)的啟發(fā)設(shè)計(jì)了螺旋型納米機(jī)器人。它的工作原理是通過(guò)在載藥納米顆粒上修飾螺旋形人工鞭毛，并在垂直于螺旋軸的平面上旋轉(zhuǎn)磁場(chǎng)帶動(dòng)螺旋形鞭毛旋轉(zhuǎn)，為納米機(jī)器人提供驅(qū)動(dòng)力。與柔性納米機(jī)器人相比，螺旋型納米機(jī)器人在流體中可在低強(qiáng)度旋轉(zhuǎn)磁場(chǎng)(10 mT)下以微米級(jí)精度可控的方式進(jìn)行三維導(dǎo)航，可用于藥物、基因、酶和其他相關(guān)化學(xué)物質(zhì)的靶向遞送和觸發(fā)釋放，在生物醫(yī)學(xué)方面具有良好的應(yīng)用前景。盡管上述磁驅(qū)動(dòng)納米機(jī)器人可獲得足夠的驅(qū)動(dòng)力和靶向性完成藥物遞送行為，但是它們的研究?jī)H局限于體外實(shí)驗(yàn)，生理環(huán)境相對(duì)簡(jiǎn)單。由于游離的細(xì)胞和其他物質(zhì)的存在，在進(jìn)入真實(shí)復(fù)雜的生物體后，納米機(jī)器人將面對(duì)材料的生物相容性、在組織深處的感知力和導(dǎo)向性以及能否有效釋放藥物等問(wèn)題。

       ②電場(chǎng)驅(qū)動(dòng)

       電場(chǎng)驅(qū)動(dòng)機(jī)制是利用直流和交流電場(chǎng)，通過(guò)施加在圖形電極上的電壓完成精確操控懸浮在液體中的納米線。直流電場(chǎng)中的納米線由電泳力推動(dòng)，而在交流電場(chǎng)中的納米線則沿介電泳力矩方向而縱向排列。對(duì)電場(chǎng)進(jìn)行設(shè)計(jì)和調(diào)控可使納米機(jī)器人的方向和速度可控，使其按規(guī)定的軌跡移動(dòng)到目標(biāo)位置，可用于納米線的固定、精準(zhǔn)遞送和組裝。與此同時(shí)，電驅(qū)動(dòng)方式還可使納米線可控地旋轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)速超26000 r min–1。由于高精度和多功能性的特點(diǎn)，電驅(qū)動(dòng)納米機(jī)器人經(jīng)常用于制造納米馬達(dá)，有望在納米生物技術(shù)等領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)應(yīng)用。由于電場(chǎng)隨著距離的增加會(huì)迅速減弱，并且其穿透組織的能力比磁場(chǎng)弱，因此，為了增強(qiáng)電場(chǎng)驅(qū)動(dòng)力，通常產(chǎn)生電場(chǎng)的電極需要縮短與納米機(jī)器人的距離或者增大電場(chǎng)強(qiáng)度，可能會(huì)在實(shí)際應(yīng)用中給人體帶來(lái)潛在的安全隱患。電場(chǎng)與其他外場(chǎng)協(xié)同驅(qū)動(dòng)是一種有效的解決策略。目前的科研進(jìn)展證實(shí)了電場(chǎng)驅(qū)動(dòng)納米機(jī)器人可在體外實(shí)現(xiàn)裝載、卸載和自主移動(dòng)，但是尚未應(yīng)用在體內(nèi)藥物遞送領(lǐng)域。此外，電場(chǎng)驅(qū)動(dòng)納米機(jī)器人所采用的大都是金屬材料，需要考慮它們與生物體系的兼容性。

       ③光驅(qū)動(dòng)

       光驅(qū)動(dòng)是一種可遠(yuǎn)端調(diào)控納米機(jī)器人的方式，通過(guò)調(diào)節(jié)光的強(qiáng)度、方向和波長(zhǎng)，可實(shí)現(xiàn)快速響應(yīng)并靈活切換推進(jìn)方式和控制方向。光驅(qū)動(dòng)納米機(jī)器人一般由至少一種光敏性材料組成， 光敏性材料可分為光催化材料、光熱材料和光致變色材料，它們?cè)诠庹兆饔孟挛展饽馨l(fā)生光化學(xué)反應(yīng)、光熱轉(zhuǎn)換反應(yīng)和光異構(gòu)化反應(yīng)。光催化驅(qū)動(dòng)通常是利用光敏性粒子催化H2O2燃料，產(chǎn)生氣泡反沖而獲得驅(qū)動(dòng)力。但是，光催化納米馬達(dá)采用H2O2作為燃料，給生物體帶來(lái)氧化損傷，不適用于體內(nèi)給藥研究。基于光熱材料的光熱療法(photothermal therapy， PTT)是一種重要的非侵入性癌癥治療策略，它是一種通過(guò)光的吸收和轉(zhuǎn)換引發(fā)熱療來(lái)觸發(fā)癌細(xì)胞死亡的療法。目前，常見(jiàn)的光熱納米材料有貴金屬、碳材料、金屬氧化物和小分子有機(jī)光熱材料。除光催化和光熱轉(zhuǎn)換反應(yīng)之外，光致變色材料利用光異構(gòu)化引起粒子表面潤(rùn)濕性、溶解度、表面自由能等物理化學(xué)性質(zhì)發(fā)生改變，也可使納米機(jī)器人獲得驅(qū)動(dòng)力。光驅(qū)動(dòng)中常用的光源為紫外光、近紅外光和激光。紫外光在生物組織中穿透深度受限，只適用于體外研究。近紅外光的波長(zhǎng)為650~1000 nm，在生物組織中具有足夠的穿透深度，并且生物分子對(duì)近紅外光的吸收較少，是驅(qū)動(dòng)納米機(jī)器人中使用較多的光源。除了提供驅(qū)動(dòng)力外，近紅外光還可用于光學(xué)成像實(shí)現(xiàn)對(duì)微/納米機(jī)器人在生物體內(nèi)的運(yùn)動(dòng)追蹤，或加熱光熱材料以實(shí)現(xiàn)藥物的可控釋放。光熱材料構(gòu)成的微/納米機(jī)器人通常也采用激光作為驅(qū)動(dòng)光源，但是激光所用的功率較高，容易引起生物組織過(guò)熱或損傷，限制了其實(shí)際應(yīng)用。

       ④超聲波驅(qū)動(dòng)

       高頻聲波已被廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，最常見(jiàn)的是超聲檢查。聲能可以在高黏度和高離子濃度的復(fù)雜生物流體環(huán)境中驅(qū)動(dòng)納米機(jī)器人，并且高頻聲波對(duì)生物系統(tǒng)的有害影響很小，因此超聲驅(qū)動(dòng)具有良好的生物相容性和可靠性，在主動(dòng)靶向藥物遞送方面具有很好的應(yīng)用前景。 超聲驅(qū)動(dòng)主要作用對(duì)象是金屬納米棒，但是金屬納米棒的超聲推進(jìn)機(jī)制尚不完全明確。如今，基于駐波流推進(jìn)機(jī)制的聲學(xué)微納米馬達(dá)已經(jīng)發(fā)展起來(lái)，例如金屬納米棒型、振動(dòng)鞭毛驅(qū)動(dòng)型和氣泡驅(qū)動(dòng)型等。然而，金屬納米棒的運(yùn)動(dòng)發(fā)生在超聲駐波的聲壓節(jié)點(diǎn)處，振動(dòng)鞭毛和氣泡驅(qū)動(dòng)型馬達(dá)雖然不受限于聲壓節(jié)點(diǎn)，但是大都在高功率下工作，高功率會(huì)造成生物組織損傷。 并且上述3種聲學(xué)馬達(dá)無(wú)法實(shí)現(xiàn)對(duì)單個(gè)粒子的精確操控。超聲驅(qū)動(dòng)的機(jī)器人還可用于實(shí)現(xiàn)高效的細(xì)胞內(nèi)活性治療蛋白遞送和基因遞送。

       ⑤溫度變化驅(qū)動(dòng)

       受到生物界微生物利用彈性在低雷諾數(shù)環(huán)境下打破運(yùn)動(dòng)的時(shí)間翻轉(zhuǎn)對(duì)稱性策略的啟發(fā)，有學(xué)者設(shè)計(jì)了一種能夠自組裝驅(qū)動(dòng)的微米機(jī)器人。該機(jī)器人主要由烷烴液滴配合表面活性劑制備而成，由溫度變化引起的表面相變進(jìn)行驅(qū)動(dòng)。當(dāng)溫度升高時(shí)，機(jī)器人則會(huì)收縮尾巴進(jìn)行充電蓄力；當(dāng)溫度下降時(shí)，機(jī)器人則會(huì)快速噴射出尾巴，依靠時(shí)間的不對(duì)稱性實(shí)現(xiàn)機(jī)器人的凈運(yùn)動(dòng)。這種溫度場(chǎng)控制的自組裝微米機(jī)器人為微納機(jī)器人的驅(qū)動(dòng)控制提供了新的探索方向。

       3、生物驅(qū)動(dòng)機(jī)器人

       生物界中存在著諸多的微觀生物能夠自主運(yùn)動(dòng)，如雜交脂質(zhì)體、精子、藻類微生物及趨磁細(xì)菌等。通過(guò)將這些微生物結(jié)合現(xiàn)在的制造技術(shù)，能夠制備出擁有特定功能的微型機(jī)器人，具有生物兼容性好、驅(qū)動(dòng)效率較高及易于實(shí)現(xiàn)特定功能等諸多優(yōu)點(diǎn)。如：為了克服以往微電機(jī)表現(xiàn)出的低推動(dòng)力，以及難以在高流量和具有復(fù)雜成分的血液中流動(dòng)等問(wèn)題，有學(xué)者研發(fā)設(shè)計(jì)了一種混合精子微電機(jī)，主要由精子帽（直徑約為5 μm）和精子組合而成。該機(jī)器人在血液中的游動(dòng)速度為59~93 μm/s，它可以主動(dòng)對(duì)抗流動(dòng)的血液（連續(xù)和脈動(dòng)），并執(zhí)行肝素貨物輸送的功能。在該種經(jīng)過(guò)生物雜交形成的系統(tǒng)中，精子鞭毛主要負(fù)責(zé)提供較高的推進(jìn)力，組合而成的微觀結(jié)構(gòu)用于磁性引導(dǎo)和貨物運(yùn)輸。同時(shí)，單個(gè)精子馬達(dá)可以在磁化后組裝成火車狀載體，允許將多個(gè)精子或醫(yī)療貨物運(yùn)輸?shù)礁信d趣的區(qū)域，作為潛在的抗凝血?jiǎng)┲委熝h(huán)系統(tǒng)中的血栓或其他疾病。

       還有研究設(shè)計(jì)了一種細(xì)菌生物雜交體，由攜帶微/納米材料的自推進(jìn)細(xì)菌組成，可以在磁性控制下將藥物輸送到特定區(qū)域。該機(jī)器人在推進(jìn)、有效載荷效率、組織穿透和時(shí)空操作方面表現(xiàn)優(yōu)良，能夠?qū)崿F(xiàn)三維生物基質(zhì)中的靶向定位和多刺激響應(yīng)藥物釋放。將負(fù)載光熱劑、化療分子的磁性納米顆粒及納米脂質(zhì)體以約90% 的效率整合到大腸桿菌上，能夠在磁場(chǎng)下穿過(guò)生物基質(zhì)并定殖腫瘤球體，通過(guò)近紅外刺激按需釋放藥物分子，為不同的醫(yī)療應(yīng)用提供刺激響應(yīng)療法。

       此外，以生物細(xì)胞或微生物驅(qū)動(dòng)的納米機(jī)器人可以通過(guò)環(huán)境刺激(如病變組織釋放的化學(xué)物質(zhì))和外場(chǎng)驅(qū)動(dòng)(如磁場(chǎng)或光)實(shí)現(xiàn)控制。例如，生物細(xì)胞中具有趨化特性的免疫細(xì)胞可以自主向炎癥部位移動(dòng)并聚集，吞噬病原體?；诿庖呒?xì)胞的生物驅(qū)動(dòng)型機(jī)器人可有效降低甚至避免免疫攻擊和清除，是生物醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)，常見(jiàn)的免疫細(xì)胞有中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等。

       參考資料

       [1]張瑩,周辰,白春禮.納米機(jī)器人在靶向藥物遞送系統(tǒng)中的研究進(jìn)展[J].科學(xué)通報(bào),2022,67(10):948-958.

       [2]楊湛, 陳沁鍇, 吳征南,等. 微納機(jī)器人科學(xué)與技術(shù)發(fā)展現(xiàn)狀與趨勢(shì)[J].前瞻科技, 2024, 3(3): 32-44.

       作者簡(jiǎn)介：小米蟲，藥品質(zhì)量研究工作者，長(zhǎng)期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗(yàn)證工作，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗(yàn)分析及分析方法驗(yàn)證。