DNA雙鏈斷裂(DSB)是最嚴重的DNA損傷類(lèi)型，主要通過(guò)同源重組（HR）及非同源末端連接 （NHEJ）兩種典型途徑進(jìn)行修復，而這兩種修復途徑的選擇主要取決于細胞所處的細胞周期節點(diǎn)。一般情況下，HR在S/ G2期活躍，NHEJ在整個(gè)細胞周期都有發(fā)生，但在G1/G2期更為活躍。當HR和NHEJ同時(shí)受損時(shí)，細胞就會(huì )進(jìn)化出后備修復途徑——微同源末端介導的連接（MMEJ）。MMEJ是發(fā)生在細胞中的一種較少見(jiàn)的機制，活躍于細胞周期的S期和G2期，部分在G0/G1期出現。
關(guān)于Polθ
DNA聚合酶θ（Polθ）屬于DNA聚合酶A家族，由哺乳動(dòng)物細胞中的POLQ基因編碼。Polθ是MMEJ途徑的重要組成部分，作為效應蛋白參與DNA雙鏈斷裂修復。研究發(fā)現，DNA末端切除發(fā)生時(shí)，在存在BRCA2的情況下，BRCA2不僅將重組酶RAD51募集到DSB 促進(jìn)HR，而且還抑制替代末端連接（alt-EJ）等修復途徑。
當HR介導的修復受到損害時(shí)，若BRCA1或BRCA2突變，Polθ會(huì )高度表達并引導DSB修復朝向alt-EJ，開(kāi)啟MMEJ的DNA修復過(guò)程。此外，Polθ還具有逆轉錄RNA并促進(jìn)以RNA為模板的DNA修復功能。但在HR 缺陷的情況下，Polθ的抑制通過(guò)毒性RAD51中間體的積累和alt-EJ修復途徑的抑制，導致細胞死亡。
研究發(fā)現，Polθ在正常組織中幾乎不表達，但在乳腺癌、卵巢癌、肺癌等多種腫瘤中高表達，而且這些瘤種中又普遍存在HR修復缺陷。因此，Polθ被認為是合成致死藥物研發(fā)的潛力靶點(diǎn)。
Polθ抑制劑進(jìn)展
據insight數據庫，目前全球藥企已研發(fā)出多款Polθ抑制劑，詳見(jiàn)下表。在研Polθ抑制劑被開(kāi)發(fā)用于治療多種實(shí)體瘤，但進(jìn)展緩慢，大多處于臨床前階段，最快處于1/2期臨床。
具體品種來(lái)看，GSK101是GSK與IDEAYA Biosciences合作開(kāi)發(fā)的一款Polθ抑制劑。臨床前研究顯示：GSK101與niraparib聯(lián)用與單藥相比，在BRCA突變模型中能產(chǎn)生更深入、更持久的抗腫瘤作用。
Artios Pharma是Polθ靶點(diǎn)的領(lǐng)頭羊，開(kāi)發(fā)了多款口服、選擇性、強效Polθ抑制劑，如ART4215、ART6043、ART558和ART812。其中ART4215是第一個(gè)進(jìn)入臨床試驗（2021年8月）的Polθ抑制劑，2022年其聯(lián)合PARP抑制劑他拉唑帕利治療BRCA缺陷型乳腺癌的2期臨床研究啟動(dòng)。來(lái)自第一階段的劑量組初步數據表明，ART4215具有良好的耐受性。ART6043進(jìn)展也相對較快，也處于1/2期臨床。ART558和ART812處于臨床前階段。
我國藥企也積極布局Polθ靶點(diǎn)，如先聲藥業(yè)、圣域生物。其中先聲藥業(yè)開(kāi)發(fā)了三款Polθ抑制劑，即SIM 0508、SS008871、ZM-2311。其中SIM0508是一種選擇性、強效小分子Polθ抑制劑，在臨床前研究中表現出良好的口服藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和安全性，且未觀(guān)察到明顯的血液學(xué)毒性。今年8月，SIM0508在國內獲批臨床，擬用于治療晚期實(shí)體瘤。
SS008871也是先聲藥業(yè)開(kāi)發(fā)的一種小分子Polθ抑制劑，其能有效地抑制 Polθ活性，在低單位數納摩爾級別下強烈抑制細胞MMEJ通路。在體內實(shí)驗中，SS008871單獨或聯(lián)合奧拉帕利均顯示出對 BRCA2-/- DLD-1 異種移植模型的腫瘤生長(cháng)的抑制作用。而且，SS008871在人類(lèi)造血干細胞等體外試驗中沒(méi)有出現明顯的造血毒性風(fēng)險，具有良好的安全性。
圣域生物開(kāi)發(fā)了兩款Polθ抑制劑，即SYN818和SYX1097。其中SYN818是圣域生物自主研發(fā)的一款新型小分子Polθ抑制劑，臨床前研究顯示其能高效抑制Polθ蛋白活性，阻斷MMEJ修復通路，與HR缺陷存在聯(lián)合致死效果，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。同時(shí)，SYN818在體內外研究中也表現出與PARP抑制劑的顯著(zhù)聯(lián)合增效作用。此外，SYN818在臨床前研究中還表現出優(yōu)異的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和良好的安全性。
根據臨床前研究數據，圣域生物指出SYN818具有潛在“best-in-class”特性，其不僅對HR缺陷腫瘤細胞具有單獨成藥的潛力，還具有與PARP抑制劑、放化療、抗體偶聯(lián)藥物等聯(lián)合用于多種腫瘤治療的潛質(zhì)，有望降低現有治療方案的臨床毒性、克服耐藥，具有廣闊的臨床開(kāi)發(fā)前景。今年7月，該藥先后在國內和美國獲批臨床，成為圣域生物首個(gè)邁入臨床開(kāi)發(fā)階段的創(chuàng )新藥。
總結
作為合成致死藥物研發(fā)新靶點(diǎn)，Polθ進(jìn)展緩慢。目前雖已出現多款在研藥物，但布局企業(yè)相對集中，且在研藥物大多處于臨床前階段。這也意味著(zhù)Polθ抑制劑的開(kāi)發(fā)存在很大失敗的風(fēng)險，后續企業(yè)在布局時(shí)要慎重。
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