2024年醫(yī)藥開(kāi)發(fā)領(lǐng)域的一件里程碑事件當(dāng)屬M(fèi)adrigal Pharmaceuticals的MASH（代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎）藥物Rezdiffra獲得FDA的加速批準(zhǔn)，成為了FDA認(rèn)可的首 款MASH藥物。這標(biāo)志著長(zhǎng)期以來(lái)在MASH治療領(lǐng)域的首次重大突破。此前，許多臨床試驗(yàn)在MASH領(lǐng)域都?jí)阎倦y酬，因此Rezdiffra的問(wèn)世具有劃時(shí)代意義。有分析師預(yù)測(cè)，Rezdiffra的銷(xiāo)售額到2030年將超過(guò)30億美元，并且具有達(dá)到60至74億美元峰值銷(xiāo)售的潛力。

       1.Rezdiffra破壁之后的MASH

       然而Rezdiffra的上市對(duì)于MASH來(lái)說(shuō)遠(yuǎn)未達(dá)到“眼前有景道不得，崔顥題詩(shī)在上頭”的影響。相反的是，MASH賽道上如今更是一派人喊馬嘶、奮勇?tīng)?zhēng)先的場(chǎng)景。造成這種局面的根本原因，在于MASH領(lǐng)域仍然存在著嚴(yán)重的未滿足情況，而且這背后是一個(gè)非常龐大的市場(chǎng)。MASH的整體市場(chǎng)規(guī)模到2030年將增長(zhǎng)到目前的三倍多，達(dá)到95億美元以上的水準(zhǔn)。

       Rezdiffra的獲批對(duì)于MASH這個(gè)龐大的患者群體來(lái)說(shuō)只是杯水車(chē)薪，況且Rezdiffra本身也是通過(guò)加速批準(zhǔn)上市的，針對(duì)的是非肝硬化MASH的患者群體，還需要進(jìn)行上市后驗(yàn)證性的III期研究來(lái)確定其治療效果并獲得FDA的全面批準(zhǔn)。Madrigal最近完成了III期代償性MASH研究MAESTRO-NASH OUTCOMES的招募計(jì)劃，針對(duì)845名伴有代償性MASH肝硬化且具有三種代謝風(fēng)險(xiǎn)因素的患者。受試者以3:1的比例被隨機(jī)分配，每天口服80mg的Rezdiffra或安慰劑。該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是與肝功能相關(guān)的復(fù)合事件發(fā)生率。試驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間預(yù)計(jì)為兩到三年，目的是收集足夠數(shù)量的臨床結(jié)果事件。MAESTRO-NASH OUTCOMES是Madrigal評(píng)估Rezdiffra療效的幾項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)之一。其他試驗(yàn)還包括針對(duì)中度至重度肝纖維化的MAESTRO-NASH試驗(yàn)和MAESTRO-NAFLD-1試驗(yàn)。如果試驗(yàn)結(jié)果積極，可能會(huì)支持Rezdiffra用于治療非肝硬化NASH的全面批準(zhǔn)。

       2.Rezdiffra的市場(chǎng)準(zhǔn)入與挑戰(zhàn)

       Rezdiffra的推出受到了醫(yī)學(xué)界和金融分析師的熱烈歡迎。目前的處方數(shù)據(jù)顯示，約30%的F2/F3 MASH（中重度纖維化MASH）患者在藥物上市幾個(gè)月內(nèi)已開(kāi)始使用Rezdiffra。這一吸收率與2022年上市的tirzepatide相當(dāng)，因此可被視為非常不錯(cuò)。

       分析師預(yù)計(jì)，Rezdiffra的峰值銷(xiāo)售額可能達(dá)到60億至74億美元，目標(biāo)為美國(guó)5%的F2/F3 MASH患者群體。

       如同所有藥物一樣，Rezdiffra的市場(chǎng)表現(xiàn)受到醫(yī)療保險(xiǎn)覆蓋的直接影響。對(duì)Rezdiffra有利的是，盡管它目前的身份還是加速批準(zhǔn)產(chǎn)品，但報(bào)銷(xiāo)前景似乎正在改善，包括Cigna和United Healthcare在內(nèi)主要保險(xiǎn)公司已為其制定了較為寬松的預(yù)先授權(quán)要求。Madrigal的目標(biāo)是到2024年底覆蓋80%的商業(yè)保險(xiǎn)人群。Rezdiffra已經(jīng)獲得了Medicaid的覆蓋，預(yù)計(jì)將在2025年1月獲得Medicare的覆蓋。而且目前已經(jīng)有許多Medicare受益人通過(guò)根據(jù)醫(yī)療例外程序獲得了Rezdiffra處方。

       作為Madrigal的“處子產(chǎn)品”，Rezdiffra的銷(xiāo)售情況將直接決定Madrigal的命運(yùn)。公司在2023年未產(chǎn)生任何首收入，預(yù)計(jì)2025年將實(shí)現(xiàn)3.55億美元的進(jìn)項(xiàng)。對(duì)于2024財(cái)年，8700萬(wàn)美元將是一個(gè)能令管理層感到滿意的業(yè)績(jī)。Madrigal的強(qiáng)大現(xiàn)金儲(chǔ)備為11億美元，預(yù)計(jì)可以完全支持Rezdiffra的全面上市，這將為有效的商業(yè)運(yùn)營(yíng)提供堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

       根據(jù)Madrigal最新公布的2024年第三季度公司財(cái)報(bào)來(lái)看，Rezdiffra取得了令人信息的銷(xiāo)售業(yè)績(jī)。Rezdiffra的銷(xiāo)售額達(dá)到6220萬(wàn)美元，不僅遠(yuǎn)超第二季度的1460萬(wàn)美元業(yè)績(jī)，也遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出市場(chǎng)預(yù)期。分析顯示Rezdiffra有可能成為MASH領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)治療手段。從真實(shí)世界的數(shù)據(jù)中可以看出，Rezdiffra正穩(wěn)步成為NASH患者中度至重度肝纖維化的基礎(chǔ)療法。

       在進(jìn)行驗(yàn)證性研究的基礎(chǔ)之上，Madrigal還在只爭(zhēng)朝夕地利用目前獨(dú)領(lǐng)風(fēng)騷的天賜良機(jī)，積極擴(kuò)大Rezdiffra的標(biāo)簽范圍，他們尤其關(guān)注向 F4 （肝硬化）患者群體的潛在擴(kuò)展，這可能使Rezdiffra的市場(chǎng)機(jī)會(huì)翻倍。Madrigal還期待EASL-EAD-EASO（歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)-歐洲肝病學(xué)會(huì)-歐洲肥胖學(xué)會(huì)）更新治療指南，預(yù)計(jì)將推薦Rezdiffra用于MASH治療。“法統(tǒng)”地位的認(rèn)定將顯著影響處方模式，進(jìn)一步鞏固Rezdiffra在市場(chǎng)中的地位。

       3.GLP-1后浪將至

       然而Rezdiffra先發(fā)的成就并不能保證他們的“既壽永昌”。在MASH和相關(guān)領(lǐng)域，Rezdiffra將遭遇期待“后發(fā)先至”的競(jìng)爭(zhēng)者們的強(qiáng)力挑戰(zhàn)，尤其是以tirzepatide和semaglutide為代表的GLP-1藥物。后者的優(yōu)勢(shì)不僅在于他們已經(jīng)在肥胖癥和T2D等代謝疾病領(lǐng)域取得了無(wú)以倫比的成就，也因?yàn)槠鋼碛姓叨际钱?dāng)今制藥行業(yè)的巨頭，擁有充足的開(kāi)發(fā)資金和海量的商業(yè)化經(jīng)驗(yàn)。

       肥胖癥的治療對(duì)于MASH的進(jìn)步產(chǎn)生了推波助瀾的作用。Semaglutide和tirzepatide都起家于T2D并擴(kuò)軍至肥胖癥，但MASH也是諾和與禮來(lái)心心念念的重要戰(zhàn)場(chǎng)。脂肪肝在超重和肥胖人群中的比例分別超過(guò)了75%和90%，減輕體重可能會(huì)降低患者進(jìn)展為MASH的風(fēng)險(xiǎn)。Semaglutide和tirzepatide都在針對(duì)MASH進(jìn)行臨床研究。Semaglutide在改善肝纖維化方面面臨挑戰(zhàn)，因?yàn)橹暗腎Ib期試驗(yàn)未能實(shí)現(xiàn)這一終點(diǎn)。

       但一項(xiàng)最新的為期72周的III期研究結(jié)果顯示，37%的Wegovy使用者得到了肝臟疤痕或纖維化的改善，且疾病沒(méi)有惡化，而安慰劑隊(duì)列的比例為23%。這項(xiàng)數(shù)據(jù)有望為semaglutide標(biāo)簽最終擴(kuò)展到MASH提供重要背書(shū)。除此之外，63%的Wegovy使用者還得到了癥狀緩解，且纖維化沒(méi)有惡化，而安慰劑隊(duì)列的數(shù)據(jù)為34%。

       過(guò)去開(kāi)發(fā)的MASH藥物都是念茲在茲地專門(mén)針對(duì)肝臟開(kāi)發(fā)，但隨著GLP-1藥物越來(lái)越明顯地表現(xiàn)出跨領(lǐng)域治療能力，其針對(duì)MASH的開(kāi)發(fā)前景也逐漸明朗起來(lái)。不過(guò)很多醫(yī)生并不認(rèn)為GLP-1藥物會(huì)完全取代肝臟導(dǎo)向治療。有些人認(rèn)為，肥胖藥物可能對(duì)早期MASH患者（沒(méi)有嚴(yán)重纖維化的患者）更有幫助，而肝臟導(dǎo)向的療法對(duì)嚴(yán)重纖維化和肝硬化患者可能更有益。Wegovy此前的II期研究的確沒(méi)有能夠?qū)崿F(xiàn)改善纖維化這一終點(diǎn)，因?yàn)槔w維化的逆轉(zhuǎn)對(duì)預(yù)防肝硬化和嚴(yán)重后果（如癌癥或肝臟移植）至關(guān)重要。

       盡管如此，諾和諾德對(duì)Wegovy的這個(gè)新結(jié)果仍然感到鼓舞，并表示預(yù)計(jì)將在明年上半年向美國(guó)和歐洲申請(qǐng)監(jiān)管批準(zhǔn)。相關(guān)的臨床試驗(yàn)仍正在進(jìn)行中，測(cè)試Wegovy是否降低四年以上與肝臟相關(guān)的臨床結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)，這些數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)將在2029年公布。

       考慮到semaglutide在此前改善纖維化未能達(dá)到終點(diǎn)的事實(shí)，諾和諾德可能會(huì)把將進(jìn)軍MASH更大市場(chǎng)的希望寄托在了他們頗為看重的管線資產(chǎn)CagriSema之上。禮來(lái)在今年6月的歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)肝臟大會(huì)（EASL）上公布了II期臨床試驗(yàn)，顯示了他們的tirzepatide能夠顯著改善MASH纖維化的效果，令業(yè)界非常期待。BI和Zealand Pharma的GLP-1/胰高血糖素雙受體共激動(dòng)劑survodutide在EASL 2024會(huì)議展示的MASH結(jié)果同樣令人印象深刻，預(yù)計(jì)也將成為MASH領(lǐng)域重要的參與者。

       4.MASH中后期候選藥物管線全景

       Rezdiffra在臨床試驗(yàn)中，在改善肝纖維化和解決MASH方面達(dá)到了主要終點(diǎn)。特別是在MAESTRO-NASH和MAESTRO-NAFLD-1試驗(yàn)中，Rezdiffra顯示出對(duì)肝脂肪減少、纖維化改善和NASH解決的顯著效果。第 3 階段數(shù)據(jù)顯示，80% 的患者的纖維化得到改善或穩(wěn)定。盡管總體耐受性良好，但在治療初期，部分患者可能會(huì)經(jīng)歷胃腸道不良事件，如腹瀉和惡心。

表1. 部分MASH中后期管線產(chǎn)品

       MASH管線中存在至少六款人類成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 21 (FGF-21) 類似物的藥物候選物。FGF-21 是一種由肝臟分泌的代謝相關(guān)激素。在改善代謝紊亂方面具有顯著效果，包括調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、減少肝臟脂肪變性、炎癥和纖維化等。在增加胰島素敏感性、減少炎癥、改善脂質(zhì)代謝、調(diào)節(jié)葡萄糖代謝、抗炎和抗纖維化作用，以及保護(hù)肝細(xì)胞免遭受過(guò)度和不足飲食壓力的影響方面具有積極用作用。

       89Bio 的 pegozafermin 是一種長(zhǎng)效 FGF-21 類似物，正在進(jìn)行兩項(xiàng)全球 3 期 MASH 試驗(yàn)。2b 階段的數(shù)據(jù)很有希望，達(dá)到了兩個(gè)主要終點(diǎn)，即纖維化至少改善 1 個(gè)階段，MASH 指標(biāo)改善且纖維化沒(méi)有惡化。Evaluate預(yù)測(cè)pegozafermin 2027 年上市，2030年銷(xiāo)售額將達(dá)到 6.5 億美元以上。

       Akero Therapeutics 的 3 期資產(chǎn)efruxifermin（由安進(jìn)公司授權(quán)）也是FGF-21 類似物。一些分析師認(rèn)為，Akero 和 89Bio 的纖維化數(shù)據(jù)比 Rezdiffra 和 tirzepatide 的數(shù)據(jù)更強(qiáng)。

       法國(guó)Inventiva 的3期 lanifibranor 可激活 PPAR（過(guò)氧化物酶體增殖激活受體）的三種亞型，可能提供抗纖維化、抗炎和有益的代謝作用（PPAR-alpha 和 PPAR-gamma 激動(dòng)劑已用于治療糖尿病和膽固醇相關(guān)疾?。?。Lanifibranor的頂線結(jié)果預(yù)計(jì)將在 2025 年底公布。Evaluate 預(yù)測(cè)其2030 年的銷(xiāo)售額將超過(guò) 9 億美元。

       Galectin Therapeutics 的MASH資產(chǎn) belapectin 是galectin-3抑制劑，galectin-3蛋白在許多生物過(guò)程（如細(xì)胞增殖、炎癥和凋亡）中發(fā)揮重要作用，特別與纖維化和慢性疾病密切相關(guān)。因此，Galectin-3抑制劑具有治療心力衰竭、癌癥和MASH的潛力。Belapectin正在進(jìn)行 2b/3 期試驗(yàn)，針對(duì)MASH 相關(guān)肝硬化中的食管靜脈曲張。

       Sagimet Biosciences 的口服小分子藥物denifanstat 是MASH臨床管線中唯一的一款脂肪酸合酶 (FASN) 抑制劑，機(jī)制針對(duì)脂肪堆積、炎癥和纖維化起效。2024 年 6 月公布了不錯(cuò)的 2b 期數(shù)據(jù)，隨后于10月份獲得了FDA突破性療法的認(rèn)定，并將于今年開(kāi)始3期臨床研究。

       Rivus Pharmaceuticals的HU6是一種創(chuàng)新的小分子藥物，屬于受控代謝加速器（Controlled Metabolic Accelerators, CMA）類別，通過(guò)加速脂肪代謝來(lái)治療多種心血管和代謝疾病，包括2型糖尿病、肥胖相關(guān)心力衰竭和MASH。HU6通過(guò)促進(jìn)脂肪的分解而不是減少熱量的攝入來(lái)驅(qū)動(dòng)體重減輕，目前正在進(jìn)行一項(xiàng)針對(duì)MASH的2a試驗(yàn)，數(shù)據(jù)顯示肝臟脂肪、體重以及炎癥和代謝標(biāo)志物顯著減少。

       對(duì)于像 MASH 和肥胖癥這樣復(fù)雜、多因素疾病，最有效的解決方案可能是結(jié)合多種機(jī)制。改善纖維化的數(shù)據(jù)是FDA最希望看到的，因此組合療法將在未來(lái)MASH療法開(kāi)發(fā)中占據(jù)重要地位。GLP-1藥物與更多肝臟藥物（例如resmetirom 和 FGF-21 激動(dòng)劑）組成的聯(lián)合療法將越來(lái)越多地出現(xiàn)在MASH管線中。FGF-21 激動(dòng)劑與甲狀腺受體激動(dòng)劑的聯(lián)合療法也是有可能占據(jù)MASH的一席之地。

       5.總結(jié)與展望

       MASH的藥物開(kāi)發(fā)前景充滿機(jī)遇與挑戰(zhàn)。在疾病管理方面，由于MASH的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，通常涉及代謝紊亂、胰島素抵抗、炎癥及纖維化，因此開(kāi)發(fā)針對(duì)多重靶點(diǎn)的藥物成為一大趨勢(shì)。例如GLP-1受體激動(dòng)劑、PPAR受體調(diào)節(jié)劑以及FGF21類似物在臨床前和早期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出潛力。這些藥物通過(guò)調(diào)節(jié)代謝途徑，降低肝臟脂肪積聚并減少炎癥反應(yīng)，為未來(lái)的治療提供了希望。

       在市場(chǎng)準(zhǔn)入方面，MASH的治療藥物面臨較高的開(kāi)發(fā)和審批門(mén)檻。其臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)復(fù)雜，尤其是因?yàn)镸ASH早期診斷困難且進(jìn)展緩慢，需要長(zhǎng)期隨訪才能評(píng)估藥物的有效性。盡管如此，隨著肥胖和2型糖尿病患者的增加，全球范圍內(nèi)的MASH患者數(shù)量急劇上升，推動(dòng)了藥物研發(fā)和商業(yè)化的迫切需求。醫(yī)療系統(tǒng)和支付方對(duì)MASH藥物的可支付性、療效和安全性提出了更高的要求，未來(lái)成功的市場(chǎng)準(zhǔn)入可能取決于藥物的長(zhǎng)期臨床益處和成本效益分析。如何克服臨床開(kāi)發(fā)的復(fù)雜性并滿足市場(chǎng)準(zhǔn)入要求，將決定這些新藥在未來(lái)的成功與否。

       Ref.

       MASH Up? Liver disease could be the next big market.

       Madrigal Pharmaceuticals enrols patients in Phase III trial of NASH cirrhosis drug. Clinical Trials Arena. 22. 10. 2024.

       GLP-1 therapies: a new frontier in MASH treatment. Clinical Trials Arena. 28. 08. 2024.

       Sagimet Receives FDA Breakthrough Therapy Designation for Denifanstat in MASH. Sagimet Press Release. 01. 10. 2024.

       Belapectin: Targeting Galectin-3. Galectin Therapeutics Press Release. Retrieved on 26. 10. 2024.

       Madrigal Pharmaceuticals' SWOT analysis: rezdiffra launch fuels stock's potential. Investing.com. 24. 10. 2024.

       Haas, J. Madrigal Shatters Street Expectations With $62m In Q3 Rezdiffra Sales. Scrip. 31. 10. 2024.