ActRⅡ存在于脂肪和肌肉細胞中。在脂肪細胞中，激活素通過(guò)ActRⅡ進(jìn)行脂質(zhì)存儲，阻斷該信號通路可促進(jìn)脂肪代謝。在肌肉細胞中，ActRⅡ受體傳導的信號通路能夠抑制肌肉生長(cháng)并導致其萎縮，阻斷骨骼肌中的激活素信號可以抑制這種萎縮，并可以促進(jìn)肌肉質(zhì)量的增加，幫助肥胖患者在減肥的同時(shí)改善身體成分和代謝。因此，ActRⅡ認為是下一代熱門(mén)減肥藥物的開(kāi)發(fā)靶點(diǎn)。

       關(guān)于A(yíng)ctRⅡ

       ActRII，即激活素Ⅱ型受體，是轉化生長(cháng)因子β（TGF-β）受體家族的成員，包括活化素A和活化素B，以及BMP7、BMP9、BMP10、GDF1、GDF8（Myostatin）、 GDF11和Nodal在內的其他TGF-β家族成員的II型受體。

       ActRII有ACVR2A（又稱(chēng)為ActRIIA）和ACVR2B（又稱(chēng)為ActRIIB）兩種，其多個(gè)配體被證明是骨骼肌質(zhì)量負調控因子，如Activin和GDF11，其中ActRIIB最初被確定為GDF8的主要受體。

       ActRII的生物學(xué)功能與激活素I型受體（ActRI）密不可分。激活素、GDF8和GDF11通過(guò)ActRII和ActRI觸發(fā)信號傳導。ActRII是主要的配體結合受體，與ActRII結合后，配體和ActRII與ActRI形成復合物，刺激細胞質(zhì)中Smad2和Smad3轉錄因子的磷酸化。磷酸化的Smad2/3隨后轉運至細胞核，調節包括MyoD在內的靶基因的轉錄。其中GDF8/ActRII通路被確定為調節骨骼肌大小的關(guān)鍵。

       激活素與ActRII結合后觸發(fā)的信號是機體胚胎發(fā)育、器官形成、激素合成、細胞分化、免疫調節等重要生理活動(dòng)的執行者，其異常與多種疾病高度相關(guān)，包括代謝性和免疫性等多種疾病類(lèi)型，如骨骼肌肉萎縮、肥胖、貧血、肺纖維化。

       ActRII靶點(diǎn)進(jìn)展

       目前全球監管機構已批準兩款ActRII藥物，即BMS的ActRIIB-Fc融合蛋白藥物L(fēng)uspatercept和默沙東/Acceleron的ActRIIA-Fc融合蛋白藥物Sotatercept。

       Luspatercept是一種可溶性融合蛋白,由人免疫 球蛋白G1（IgG1）的Fc結構域與ActRIIB的細胞外結構域融合而成。Luspatercept能夠作為T(mén)GF-β的配體陷阱，防止TGF-β激活Smad2/3信號通路，進(jìn)而促進(jìn)晚期紅細胞的分化和成熟，提高血紅蛋白水平。目前，Luspatercept已在美國獲批三項適應癥：需要定期輸注紅細胞（RBC）的成人β-地中海貧血；骨髓增生異常綜合征（MDS）伴環(huán)形鐵粒幼細胞或骨髓增生異常/骨髓增殖性腫瘤伴環(huán)形鐵粒幼細胞和血小板增多相關(guān)貧血；未經(jīng)紅細胞生成刺激劑（ESA）治療、需要定期接受紅細胞輸注（RBC）的中低危MDS成人患者的貧血。該藥最初由BMS旗下的新基研發(fā)，新基在與BMS整合前，曾與 Acceleron聯(lián)合開(kāi)發(fā) Luspatercept。

       Sotatercept是一款ActRIIA融合蛋白，其將ActRIIA經(jīng)過(guò)改造的細胞外域與抗體的Fc端融合在一起，可以阻斷激活素與細胞膜上的受體結合，從而降低激活素介導的信號傳導。2024年3月，該藥被FDA批準用于治療成人肺動(dòng)脈高壓（PAH），以提高運動(dòng)能力，改善WHO功能分級，并降低臨床事件惡化風(fēng)險。值得一提的是，Sotatercept最初由Acceleron 研發(fā)，2021年10月默沙東斥資115億美元收購Acceleron，將Sotatercept納入囊中。據Evaluate預測，Sotatercept 2028年銷(xiāo)售額有望達到26億美元，產(chǎn)品的凈現值達116億美元。

       此外，據公開(kāi)資料全球還有多款在研ActRII藥物，詳見(jiàn)下表。在研ActRII藥物適應癥多樣，涉及骨髓增生異常綜合征、肥胖、肺動(dòng)脈高壓等。ActRII藥物的藥物類(lèi)型也比較多元化，涉及抗體類(lèi)融合蛋白、單特異性抗體和雙特異性抗體。

       研發(fā)進(jìn)度上，在研ActRII藥物大多處于臨床前階段。Elritercept和Bimagrumab進(jìn)展較快，已進(jìn)入臨床III期階段。其中Elritercept（KER-050）是一種工程化配體陷阱，由ActRIIA的修飾配體結合域與人類(lèi)抗體Fc結構域部分融合組成。

       2021年12月，翰森制藥與Keros Therapeutics達成合作協(xié)議，獲得KER-050的大中華區權益，翰森制藥將支付2000萬(wàn)美元預付款以及1.705億美元里程碑金額，外加兩位數比例的銷(xiāo)售分成。

       2024 EHA上公布的Elritercept在較低風(fēng)險MDS患者中開(kāi)展的臨床II期試驗數據顯示：55.6%的患者在治療的前24周內達到了血液學(xué)改善紅系反應（HI-E）和/或輸血獨立，包括50.0%的高輸血負擔患者。基線(xiàn)促紅細胞生成素（EPO）<500U/L的患者與總體患者相比總緩解率（ORR）更高（60.6% vs 55.6%），且非環(huán)狀鐵粒細胞（RS） MDS患者中的8周以上輸血獨立率顯著(zhù)較高（40% vs 22.2%），特別是在高輸血負擔患者中（50% vs 23.1%）。同時(shí)，基線(xiàn)EPO<500U/L的患者中有26例（32%）維持了≥24周的輸血獨立性。

       數據截止時(shí)，輸血獨立的中位時(shí)間仍未達到，維持了≥24周的輸血獨立性患者中仍有16例患者持續保持輸血獨立性，11例（11/16）輸血獨立時(shí)間超過(guò)52周，其中6例在基線(xiàn)時(shí)具有高輸血負擔。對于輸血獨立患者，FACIT-疲勞評分的平均改善在24周內超過(guò)了臨床意義閾值，特別是對于那些輸血獨立超過(guò)24周的患者，研究觀(guān)察到了血紅蛋白和血小板上升。

       安全性方面，97.7%的患者經(jīng)歷了治療期間不良事件（TEAE），大多數為輕度至中度。最常見(jiàn)的TEAE為腹瀉（27.6%）、疲勞（25.3%）、呼吸困難（20.7%）、頭暈（19.5%）、COVID-19（18.4%）、惡心（18.4%）和貧血（17.2%）。

       Bimagrumab是一種靶向ActRII的人單克隆抗體，禮來(lái)通過(guò)斥資19億美元收購Versanis將其納入囊中。Bimagrumab在肥胖或超重2型糖尿病患者中開(kāi)展的臨床II期試驗的第48周數據顯示：與安慰劑相比，Bimagrumab 組受試者總體脂肪減少（-20.5% vs-0.5%）,去脂體重增加（+3.6%vs-0.8%），腰圍減少（-9cm vs +0.5cm），體重減少（-6.5% vs-0.8%）。安全性方面，Bimagrumab組最常報告的不良事件是輕度腹瀉(41% vs 11%)和肌肉痙攣(41% vs 3%)，其中首次給藥后腹瀉頻率最高，此后逐漸減少。2024年10月，Bimagrumab聯(lián)合替爾泊肽增肌減脂的臨床II期臨床啟動(dòng)。

       Cibotercept（KER-012）處于臨床II期階段。該藥是Keros Therapeutics開(kāi)發(fā)的一款蛋白質(zhì)治療候選產(chǎn)品，由與人類(lèi)抗體Fc結構域部分融合的ActRIIB的修飾配體結合結構域組成，其被設計用于結合并抑制包括激活素A和激活素B在內的TGF-β配體的信號轉導，從而潛在地增加骨骼質(zhì)量。同時(shí)，KER-012介導的對激活素A和激活素B的抑制也具有增加BMP信號通路的潛力。目前，Keros正在針對KER-012開(kāi)展一項探討KER-012聯(lián)合背景療法治療成人肺動(dòng)脈高壓(PAH)的安全性和有效性的研究（NCT05975905）。

       已公布的KER-012在健康絕經(jīng)后婦女中開(kāi)展的臨床I期試驗數據顯示：與安慰劑相比，單次給予KER-012后，受試者中與炎癥和結構重塑通路相關(guān)的血清蛋白發(fā)生了改變，例如纖維化標志物MMP-7和MMP-10減少、促炎細胞因子IL-6和IL-11減少、抗炎細胞因子IL-4和IL-35增加，以及巨噬細胞極化標志物MARCO和sCD163增加。此外，接受KER-012的受試者的心臟功能障礙生物標志物血清N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）也持續減少。

       LAE102、STM 434處于臨床I期，其中LAE102是來(lái)凱醫藥自主研發(fā)的一款針對ActRIIA的選擇性單克隆抗體，相較Bimagrumab有望提升安全性，公司計劃將其開(kāi)發(fā)用于治療肥胖和代謝疾病、肺動(dòng)脈高壓等。在臨床前研究中，LAE102已顯示出增加肌肉并減少脂肪的效果。而且，LAE102與GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)用，可進(jìn)一步減少脂肪，并顯著(zhù)降低GLP-1受體激動(dòng)劑導致的肌肉流失。2024年上半年，LAE102先后在美國和中國獲批臨床，針對肥胖。2024年6月，該藥在國內針對超重/肥胖的臨床I期試驗完成首例患者給藥。

       此外，來(lái)凱醫藥圍繞ActRII受體還自主開(kāi)發(fā)兩款候選藥物，即ActRIIB選擇性抗體LAE103和ActRIIA/IIB雙靶點(diǎn)抑制劑LAE123，擬用于肌肉再生及與之相關(guān)的適應癥。

       ActRII藥物減重增肌潛力看好，引發(fā)多起合作

       整體來(lái)看，ActRII靶點(diǎn)并未取得巨大成功，但已引起多家藥企重視，并引發(fā)多起交易。

       2023年7月，禮來(lái)斥資19.25億美元收購Versanis Bio。Versanis Bio旨在開(kāi)發(fā)一種治療代謝性疾病和肥胖癥的first-in-class療法，其核心產(chǎn)品Bimagrumab是一種結合激活素II型A和B受體以阻斷激活素和肌肉抑制素信號傳導的單克隆抗體，目前正在BELIEVE IIb期研究中單獨進(jìn)行評估，并與Semaglutide（司美格魯肽）聯(lián)合治療成人超重或肥胖。

       2024年5月，阿斯利康與SixPeaks達成了一項戰略合作。據合作協(xié)議，阿斯利康參與A輪融資，并承諾提供包括預付款和短期付款在內的最高8000萬(wàn)美元資金。作為交換，阿斯利康獲得在公司為其主導抗體提交IND申請時(shí)以預定價(jià)格收購S(chǎng)ixPeaks的選擇權。

       SixPeaks致力于開(kāi)發(fā)潛在“first-in-class“和“best-in-class”健康減肥療法，其研發(fā)管線(xiàn)中包含一款旨在保存人體骨骼肌質(zhì)量，靶向激活素（activin）受體IIA/B的抗體。在小鼠模型中進(jìn)行的臨床前研究表明，SixPeaks的主打在研療法無(wú)論是單獨使用，還是與GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)用，在保存肌肉質(zhì)量方面可能具有“best-in-class”的潛力。

       而且，SixPeaks還開(kāi)發(fā)出一種與GLP-1肽偶聯(lián)的抗激活素受體IIA/B抗體，這可能成為一種潛在“first-in-class”療法，在最大限度發(fā)揮GLP-1受體激動(dòng)劑介導減重效果的同時(shí)保存肌肉質(zhì)量。

       2024年6月，Supercede Therapeutics與復旦大學(xué)和華東師范大學(xué)達成一項全球權益合作。據協(xié)議，Supercede Therapeutics將獲得復旦大學(xué)和華東師范大學(xué)共同研發(fā)的處于臨床前的小分子抗腫瘤惡病質(zhì)肌萎縮、肌少癥和增肌創(chuàng )新藥物全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權益。據悉，該藥物是一種新型口服小分子ActRII抑制劑，用于治療肥胖癥。

       縱觀(guān)這三項交易，企業(yè)都非常看中ActRII靶點(diǎn)在減重領(lǐng)域的潛力。與目前大火的GLP-1類(lèi)減重療法相比，ActRII抑制劑在減少脂肪的同時(shí)，還可增加身體的肌肉組成，被認為是下一代減肥藥物的“種子選手”。

       總結

       相較大火的GLP-1靶點(diǎn)，ActRII在減重領(lǐng)域還有很長(cháng)的路要走。目前，ActRII領(lǐng)域的競爭并不算激烈，在研藥物也不多，其中Bimagrumab、LAE102在減重領(lǐng)域進(jìn)展相對較快。期待ActRII藥物早日獲得重大突破，破解目前減肥藥會(huì )使肌肉流失的困局。