為何在中國的創(chuàng )新藥沃土上可以誕生出百悅澤（澤布替尼）、依達方（依沃西單抗）、卡衛荻（西達基奧侖賽）這樣的重磅產(chǎn)品，卻無(wú)法培育出Regeneron、Genentech、Vertex、Gilead等一路由Biotech逐漸成長(cháng)為Biopharma的優(yōu)質(zhì)企業(yè)？這個(gè)問(wèn)題在如今的創(chuàng )新藥投資寒潮下，令人深思。中國的創(chuàng )新藥環(huán)境有好產(chǎn)品、好技術(shù)、好團隊，種種有利因素疊加在一起卻無(wú)法成為一家好企業(yè)。事實(shí)上，即使是Regeneron、Vertex、Gilead等耳熟能詳的Biopharma，當年在成長(cháng)期也經(jīng)歷了不少陣痛，管理層的堅定、投資人的陪伴、政策的支持、核心技術(shù)的先進(jìn)性等多維度的影響因素下，終于在21世紀迎來(lái)收獲期——Regeneron的阿柏西普十年磨一劍、Vertex在囊性纖維化領(lǐng)域占據絕 對優(yōu)勢，Gilead成為抗病毒領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊……

       客觀(guān)而言，Regeneron、Vertex、Gilead的成功有其偶然性和幸運性，但其背后折射出的非凡韌勁和不屈不撓的拼搏精神，值得國內的Biotech學(xué)習。當然，我們也欣喜地看到，國內不少Biotech也有破釜沉舟的勇氣和一往無(wú)前的決心，在不利的市場(chǎng)環(huán)境下迎難而上，積極尋找適合自己的轉型之路。由于不同的Biotech擅長(cháng)的疾病細分領(lǐng)域不同，開(kāi)發(fā)的modality類(lèi)型不同，資金募集和使用效率不同，破局之道不能一概而論，適合自己的方法才是最 好的。

       大開(kāi)大合 股權融資擴管線(xiàn)

       eg:百濟神州、信達生物、君實(shí)生物

       作為“PD-1”四小龍的百濟神州、信達生物、君實(shí)生物，是國內一級市場(chǎng)和二級市場(chǎng)寬松環(huán)境代表性的受益者。

• 百濟神州：2016年登陸美股，募資1.47億美元；2018年登陸港股，募資70.85億港元；2021年登陸A股，募資221.6億人民幣。
• 信達生物：2018年登陸港股，募資33.04億港元。
• 君實(shí)生物：2018年登陸港股，募資30.80億港元；2020年登陸A股，募資48.36億人民幣。

       百濟神州、信達生物、君實(shí)生物等Biotech當年遇到的融資熱潮，現在看來(lái)可遇而不可求，充足的資金幫助公司可以從容應對寒冬，當別的Biotech在為公司現金流捉襟見(jiàn)肘發(fā)愁時(shí)，以百濟神州為代表的資金充足型Biotech卻可以逆勢擴張，豐富臨床在研管線(xiàn)，自研+外部引進(jìn)+授權合作等方式已經(jīng)幫助公司擁有多款上市產(chǎn)品以及在研產(chǎn)品。在出海方面，百濟神州也是為數不多自建商業(yè)化團隊在當地開(kāi)展產(chǎn)品銷(xiāo)售的Biotech，相較于國內大部分Biotech尋找外資MNC進(jìn)行BD交易合作商業(yè)化的策略，百濟神州此舉有利有弊，充足的資金可以幫助公司在商業(yè)化上尋求自主權。

       回歸本質(zhì)，Biotech還是要靠?jì)?yōu)質(zhì)產(chǎn)品說(shuō)話(huà)。2018年，君實(shí)生物的拓益（特瑞普利單抗）獲批上市，自此打開(kāi)了國內創(chuàng )新藥的新紀元。百澤安（替雷利珠單抗）、達伯舒（信迪利單抗）等產(chǎn)品接踵而至，投資人數年的投資迎來(lái)第一波產(chǎn)品收獲期。作為現象級產(chǎn)品的PD-1，已經(jīng)讓部分投資人獲得了一定回報，下一波現象級產(chǎn)品會(huì )是ADC、小核酸還是核藥？讓我們拭目以待。

       表1. 2024上半年國產(chǎn)PD-(L)1抗體產(chǎn)品銷(xiāo)售情況，資料來(lái)源：上市公司半年報

       仿創(chuàng )結合

       eg:復宏漢霖、百奧泰

       當市場(chǎng)上傳來(lái)復星醫藥私有化復宏漢霖的聲音時(shí)，也從側面驗證了復宏漢霖的價(jià)值。作為國內最早一批實(shí)現盈利的港股18A上市Biotech，復宏漢霖依靠“仿創(chuàng )結合”策略率先走出商業(yè)化困局。生物類(lèi)似藥+差異化競爭優(yōu)勢的創(chuàng )新藥+全球化的商業(yè)視角，是復宏漢霖能從一眾虧損的Biotech脫穎而出的原因。

       復宏漢霖的生物類(lèi)似藥聚焦的是重磅大單品，例如漢曲優(yōu)^®（曲妥珠單抗），目前已經(jīng)在中國、歐洲、美國等40多個(gè)國家和地區獲批上市，2024年上半年收入14.74億元，銷(xiāo)售同比增長(cháng)15.4%。漢貝 泰^®（貝伐珠單抗）、漢利康^®（利妥昔單抗）、漢達遠^®（阿達木單抗）皆已上市在售，并積極拓展海外市場(chǎng)。盡管漢斯狀（斯魯利單抗）不是最早一批上市的PD-1單抗，卻依靠差異化的適應癥（小細胞肺癌）布局快速搶占了國內市場(chǎng)份額，后來(lái)居上成為“十億人民幣分子”。在未來(lái)復宏漢霖多款產(chǎn)品繼續開(kāi)拓新市場(chǎng)和新適應癥，公司的增長(cháng)潛力值得期待。

       圖1. 復宏漢霖已上市生物類(lèi)似藥銷(xiāo)量加速，來(lái)源：復宏漢霖2024年中報

       相較于單純依靠自研創(chuàng )新 藥業(yè)務(wù)起家，布局生物類(lèi)似藥策略有其獨特優(yōu)勢——市場(chǎng)教育充分、自身研發(fā)/生產(chǎn)成本可控、商業(yè)化階段可以依靠?jì)r(jià)格優(yōu)勢搶占市場(chǎng)份額……百奧泰也是“biosimilar+me better”策略的踐行者。

       百奧泰構建七大核心技術(shù)平臺，涵蓋抗體藥物研發(fā)的全過(guò)程。公司已有3款生物類(lèi)似藥上市，分別是阿達木單抗（中國上市）、貝伐珠單抗（中美上市，2024年6月獲得EMA積極意見(jiàn)）和托珠單抗（中美歐上市）。公司1款創(chuàng )新藥倍維巴肽于2024年6月獲批上市。

       同時(shí)積極開(kāi)展商業(yè)化合作，已經(jīng)就貝伐珠單抗等5個(gè)品種在全球范圍內達成了13項license

       out協(xié)議，合作伙伴包括百濟神州、Sandoz、Biogen等。而且在研管線(xiàn)儲備豐富，烏司奴單抗已向NMPA遞交上市申請，貝伐珠單抗已向EMA遞交上市申請，6款產(chǎn)品處于III期臨床，多款產(chǎn)品處于臨床研究階段。

       圖2. 百奧泰在研管線(xiàn)進(jìn)展，來(lái)源：百奧泰2024年半年報

       License in模式

       eg:再鼎醫藥、云頂新耀

       提起License in模式，代表性公司便是再鼎醫藥和云頂新耀，作為“資本+國際化視野”的代表性典范，再鼎醫藥和云頂新耀在引進(jìn)產(chǎn)品的選擇上，以及后續臨床試驗的推進(jìn)、產(chǎn)品上市后的商業(yè)化推廣，都有不同尋常的考量。再鼎醫藥和云頂新耀License in的產(chǎn)品基本上避開(kāi)了傳統意義上的強內卷靶點(diǎn)——EGFR、VEGF、BTK、CD19、BCMA……不可否認，盡管引進(jìn)的產(chǎn)品都有極高的臨床價(jià)值，但距離轉化為極高的商業(yè)價(jià)值，仍有一定差距。

       從本質(zhì)而言，License-in的商業(yè)模式就像是一種投資，藥企想要從一筆生意中賺到錢(qián)，就必須引進(jìn)擁有足夠市場(chǎng)空間的產(chǎn)品，扣除首付款、里程碑款項、后續研發(fā)支出、商業(yè)化支出，余下的錢(qián)才是藥企的利潤。但就國內的情況來(lái)看，license in模式不一定能讓藥企賺到錢(qián)。因為將藥物從海外高價(jià)區引進(jìn)到低價(jià)區，藥物的定價(jià)往往打上一個(gè)巨大的折扣。

       例如再鼎醫藥的衛偉迦，其在美國的價(jià)格約為6000美元/400mg/瓶，患者每年的治療費用預計高達20萬(wàn)美元。而在國內，艾加莫德進(jìn)入醫保后價(jià)格降至5608元/每瓶。支付能力的不足導致引進(jìn)藥物給藥企帶來(lái)的回報相當有限。除此之外，后續進(jìn)行藥物研發(fā)、建立銷(xiāo)售團隊，還需要源源不斷地燒錢(qián)。這對于還沒(méi)有能自主造血的創(chuàng )新藥企來(lái)說(shuō)挑戰不小。

       或許也正是看到這些不足，再鼎醫藥開(kāi)始做起了CSO業(yè)務(wù)，2024年再鼎醫藥從BMS手中拿到了明星PD-1藥物納武利尤單抗（O藥）的部分大中華銷(xiāo)售權益，將獲得云南、貴州、廣西、內蒙古、新疆、甘肅、寧夏、青海、河北和山西等10個(gè)省份的O藥銷(xiāo)售權益。這么做的目的就是希望最大限度提升營(yíng)銷(xiāo)團隊的效率，攤薄營(yíng)銷(xiāo)團隊成本。本土醫藥市場(chǎng)支付能力的缺口，勢必意味著(zhù)藥企，簡(jiǎn)單粗暴的“拿來(lái)主義”是行不通的。作為中國license

       in模式的先驅?zhuān)俣︶t藥和云頂新耀時(shí)至今日也依然在持續探索之中。

       在依靠高超的BD交易戰略“退貨”戈沙妥珠單抗后，云頂新耀決定聚焦在抗感染、腎科、自免三個(gè)領(lǐng)域。2023年7月，依嘉^®（依拉環(huán)素）在國內商業(yè)化上市；11月，耐賦康^®在國內獲批，成為國內唯一用于治療成人原發(fā)性IgA腎病的對因治療藥物，并于今年5月成功商業(yè)化上市。

       兩大產(chǎn)品接連落地，不但夯實(shí)了公司的確定性，也讓市場(chǎng)各方面都對其真正有了信心。2024年上半年總收入達到人民幣3.02億元，較2023年下半年大幅增長(cháng)158%，且實(shí)現公司歷史上的首次商業(yè)化層面盈利。同時(shí)，公司財務(wù)狀況穩健，2024年上半年現金儲備達人民幣19.3億元，將為未來(lái)的業(yè)務(wù)發(fā)展和持續增長(cháng)提供保障。

       圖3. 云頂新耀在研管線(xiàn)，來(lái)源：云頂新耀

       License out模式

       eg:康方、傳奇、亞盛、和黃醫藥

       從引進(jìn)來(lái)（License in）到走出去（License out），國內Biotech在近2年充分展示了自己王牌產(chǎn)品的競爭力。

       2年前，康方生物和Summit關(guān)于依達方的BD交易，在2年后迎來(lái)了成功。2022年12月，康方生物宣布將其雙抗的部分商業(yè)化權益以最高50億美元的交易價(jià)格授權給Summit Therapeutics，后者獲得依沃西在美國、加拿大、歐洲和日本的獨家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權益。

       彼時(shí)，康方License out交易備受關(guān)注的原因主要在于，無(wú)論是首付款（5億美元），還是最高的交易金額，都刷新了未上市新藥對外授權記錄；彼時(shí)對外授權產(chǎn)品依沃西已進(jìn)入NSCLC的III期臨床，包括單藥頭對頭挑戰K藥一線(xiàn)療法和聯(lián)合化療EGFR TKI耐藥的二線(xiàn)療法，并且有突破性療法加持，有望成為雙抗界一大重磅產(chǎn)品。

       2024年9月，依沃西單抗成為全球首 個(gè)且唯一在III期單藥“頭對頭”臨床研究中證明療效顯著(zhù)優(yōu)于K藥的藥物。2024世界肺癌大會(huì )上，康方公布了自研全球首 創(chuàng )PD-1/VEGF雙抗新藥依沃西（AK-112）單藥對比K藥（帕博利珠單抗）單藥一線(xiàn)治療PD-L1表達陽(yáng)性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）的注冊性III期臨床研究（HARMONi-2）數據。在意向治療人群（ITT）中，依沃西單藥相較K藥單藥顯著(zhù)延長(cháng)了患者無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）可謂創(chuàng )紀錄，近乎是K藥組翻倍（11.14個(gè)月vs 5.82個(gè)月），且顯著(zhù)降低患者疾病進(jìn)展/死亡風(fēng)險達49%。

       西達基奧侖賽（中文商品名：卡衛荻，英文商品名：Carvykti）是南京傳奇生物開(kāi)發(fā)的一種靶向BCMA的CAR-T療法。該藥于2022年2月首次在美國批準上市，同年5月獲得歐盟EC授予的附條件上市許可，9月獲得日本MHLW批準上市，用于治療復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者。2024年8月，該藥終于在中國獲批上市，用于治療復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤，且既往接受過(guò)至少三線(xiàn)治療后進(jìn)展（至少使用過(guò)一種蛋白酶體抑制劑及免疫調節劑）的成人患者。

       早在2017年，西達基奧侖賽憑借ORR（總緩解率）達到100%的早期臨床數據獲得強生青睞，向傳奇生物支付3.5億美元首期款及后續里程碑付款，共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化cilta-cel，創(chuàng )下了當時(shí)中國藥企對外專(zhuān)利授權首付款最大金額紀錄及合作最優(yōu)條件。客觀(guān)而言，CGT產(chǎn)品在國內的商業(yè)化成績(jì)不甚理想，如果西達基奧侖賽沒(méi)有出海，選擇強生這樣的MNC合作伙伴，恐怕無(wú)法成為現在的超級產(chǎn)品。

       2023年西達基奧侖賽銷(xiāo)售額達到5億美元，2024上半年銷(xiāo)售額3.43億美元（人民幣24億元），同比增長(cháng)82%，強生預計該藥銷(xiāo)售峰值將超過(guò)10億美元。

       和黃醫藥的呋喹替尼能獲得武田制藥以總額超11億美元（首付款4億美元）引進(jìn)，就在于有扎實(shí)的全球多中心臨床數據支持，使其能登陸美國市場(chǎng)，且放量速度快于國內市場(chǎng)。呋喹替尼是美國10年來(lái)獲批的首 款且唯一針對三線(xiàn)mCRC的小分子靶向藥，并憑借優(yōu)異療效被寫(xiě)入NCCN指南。

       亞盛醫藥就奧雷巴替尼（耐立克）與武田達成總額13億美元的授權合作，創(chuàng )下了國產(chǎn)小分子腫瘤藥對外BD最高紀錄，并獲得武田入股，同樣在于源頭創(chuàng )新思維。耐立克是國內首 個(gè)且唯一獲批上市的第三代BCR-ABL抑制劑，解決了臨床空白問(wèn)題，且療效和安全性均優(yōu)于武田的泊那替尼。引進(jìn)耐立克后，武田便擁有了與諾華的阿思尼布抗衡、鞏固CML統治地位的底氣。

       轉型CXO

       eg:東曜藥業(yè)、和鉑醫藥

       創(chuàng )新藥研發(fā)具有高度不確定性，研發(fā)周期長(cháng)、投入大、回報慢等風(fēng)險。既然公司有強大的技術(shù)平臺和產(chǎn)能，為何不轉型CXO，依靠“技術(shù)服務(wù)”先賺取現金流，幫助公司穿越周期存活下去。其中的典范便是東曜藥業(yè)和和鉑醫藥。

       東曜藥業(yè)成立于2010年，公司早期自建藥物研發(fā)管線(xiàn)、中試車(chē)間并啟動(dòng)建設商業(yè)化生產(chǎn)基地。除了已經(jīng)立項的貝伐珠單抗生物類(lèi)似藥（TAB008），2013年, 東曜立項開(kāi)發(fā)T-DM1 ADC（TAA013）藥物，屬于國內最早一批研發(fā)ADC的藥企。伴隨著(zhù)全球生物類(lèi)似藥相關(guān)法規日趨完善以及產(chǎn)業(yè)環(huán)境的變化，歷經(jīng)11年，2021年，東曜自研單抗產(chǎn)品樸欣汀^®（貝伐珠單抗注射液）成功上市，目前持續商業(yè)化生產(chǎn)。

       由抗體、連接子，以及高活分子三要素構成的ADC藥物，其開(kāi)發(fā)不同于抗體藥物，存在更多的技術(shù)壁壘，且每一步的開(kāi)發(fā)策略，也緊扣著(zhù)諸多法規標準的挑戰與溝通確認。2023年，基于對TAA013未來(lái)的商業(yè)價(jià)值和市場(chǎng)銷(xiāo)售情況進(jìn)行全面、謹慎的分析及評估，并結合公司戰略規劃，東曜藥業(yè)宣布終止TAA013于中國的III期臨床試驗研究及開(kāi)發(fā)。

       在A(yíng)DC藥物上的研發(fā)，東曜將自己的過(guò)往經(jīng)驗，溶入到ADC CDMO業(yè)務(wù)中，為其合作伙伴提供堅實(shí)有力的產(chǎn)品提速開(kāi)發(fā)。集產(chǎn)品研發(fā)、生產(chǎn)于一體的抗體/ADC/XDC一體化平臺，也是公司在同類(lèi)型公司中凸顯的差異化競爭優(yōu)勢和服務(wù)特色。2024年H1，東曜藥業(yè)實(shí)現盈利，在國內Biotech和CXO都不景氣的境況下逆勢增長(cháng)，實(shí)屬不易。

       圖4. 東曜藥業(yè)收入及業(yè)務(wù)規模詳情，來(lái)源：東曜藥業(yè)

       和鉑醫藥在2024年上半年實(shí)現凈利潤139.7萬(wàn)美元，折合人民幣近1000萬(wàn)元。和鉑醫藥基于Harbour Mice?等核心技術(shù)平臺，推進(jìn)自主研發(fā)管線(xiàn)的同時(shí)，鑒于創(chuàng )新藥臨床階段周期漫長(cháng)的特點(diǎn)，采用了一種更務(wù)實(shí)的方式進(jìn)行盈利模式的探索：成立了子公司諾納生物，為全球制藥企業(yè)提供I to ITM的一站式解決方案，即從發(fā)現至臨床前研發(fā)的完整服務(wù)。

       從商業(yè)模式來(lái)看，諾納生物并非傳統意義上的CRO，而是核心創(chuàng )新能力的變現：除了常規的服務(wù)模式盈利，諾納生物還能夠通過(guò)授權等模式，賺取超額的里程碑收入。正是因為諾納生物的突出表現，和鉑醫藥得以持續性盈利。

       一方面，諾納生物上半年與阿斯利康達成高達6.04億美元的交易金額，其中包括1900萬(wàn)美元的預付款、1000萬(wàn)美元的近期里程碑付款。上半年已經(jīng)收到了1900萬(wàn)美元的預付款，貢獻了不菲的收入。另一方面，穩定的服務(wù)模式，也是諾納生物的核心盈利 來(lái)源之一。2024年H1，諾納生物研究服務(wù)費對比去年同期上漲了167.4%，達到232.6萬(wàn)美元，折合人民幣超1600萬(wàn)元。

       圖5. 和鉑醫藥在研管線(xiàn)進(jìn)展，資料來(lái)源：和鉑醫藥

       小 結

       天若有情天亦老，人間正道是滄桑。久經(jīng)磨煉的Biotech，時(shí)間會(huì )證明他們的價(jià)值。傳統的增長(cháng)邏輯和制勝法則，已不再適用于新時(shí)代。如何從隨大流、快速復制，轉變至深耕細作，通過(guò)真正的技術(shù)優(yōu)勢和差異化布局，尋找新的增長(cháng)與空間，才是關(guān)鍵。

       物競天擇，適者生存。任何時(shí)候企業(yè)都無(wú)需抱怨市場(chǎng)環(huán)境，每一次劇烈的環(huán)境變化，背后也孕育著(zhù)新的機遇。

       參考資料：

       [1]Biotech VS Pharma 商業(yè)化路徑大探討.同寫(xiě)意

       [2]效率決定Biotech生死：云頂新耀兩年穿越“至暗時(shí)刻”的啟示.E藥經(jīng)理人

       [3]中國創(chuàng )新藥的未來(lái)在哪里？同寫(xiě)意

       [4]頭對頭勝K藥！康方下個(gè)任務(wù)線(xiàn)：打造第二款國產(chǎn)“十億美元分子”.E藥經(jīng)理人

       [5]爭取全年營(yíng)收突破10億元，揭秘黑馬CDMO東曜藥業(yè).BIG生物創(chuàng )新社

       [6]實(shí)現持續盈利，開(kāi)啟“飛輪效應”的平臺型Biotech.氨基觀(guān)察