CD73，又稱(chēng)胞外-5'-核苷酸酶（NT5E），由NT5E基因編碼產(chǎn)生，能夠催化磷酸腺苷（AMP）轉化為具有免疫抑制作用的腺苷（Ado）。研究發(fā)現，CD73 在促進(jìn)癌癥進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，其能通過(guò)上調腺苷信號抑制腫瘤免疫監視，并增強調節性 T 細胞（Tregs）和髓源性抑制細胞（MDSCs）的免疫抑制效應。因此，CD73被認為是腫瘤免疫治療的新靶點(diǎn)。

       關(guān)于CD73

       CD73是由523個(gè)氨基酸組成的多功能跨膜糖蛋白，通過(guò)糖基磷脂酰肌醇(GPI)錨定在細胞膜上。CD73包含3個(gè)結構域，其中N端結構域(27-317AA)包含2個(gè)鋅離子結合位點(diǎn)和至少1個(gè)位于311位天冬氨酸的N-糖基化位點(diǎn)，C端結構域(337-549AA)含有底物結合位點(diǎn)，并通過(guò)GPI錨定器非共價(jià)結合到質(zhì)膜上，N端和C端結構域通過(guò)一個(gè)短螺旋(318-336AA)連接，其可控制酶的運動(dòng)。因此，CD73存在"開(kāi)放"和"封閉"兩個(gè)構象，而催化反應需要CD73從開(kāi)放構象轉換為封閉構象，后者可暴露活性結合位點(diǎn)，允許底物結合。

       CD73廣泛表達于人體多種組織細胞表面，主要參與以下生理作用：（1）影響嘌呤核苷酸的補救合成過(guò)程。CD73介導產(chǎn)生的腺苷，通過(guò)CD39和CD73來(lái)控制嘌呤核苷酸的生成，進(jìn)而調控核苷酸的信號傳遞。（2）催化5'-AMP，生成的腺苷與 A1、A2A、A2B、A3腺苷受體結合，通過(guò)生物信號轉導作用，產(chǎn)生不同的生理作用。（3）參與T細胞活化。CD73水解產(chǎn)生的腺苷可活化免疫細胞，對免疫細胞增殖產(chǎn)生影響，且可調節CD4+ CD25+Treg細胞，降低T細胞的免疫作用。

       研究發(fā)現，腫瘤細胞可以表達CD73并釋放腺苷，且其表達和活性與腫瘤的侵襲和轉移密切相關(guān)。腫瘤細胞中由CD73產(chǎn)生的胞外腺苷足以介導免疫逃逸，促進(jìn)腫瘤的生長(cháng)和轉移。而且，CD73還影響腫瘤發(fā)生的多個(gè)方面，如增殖、粘附、血管生成和轉移。CD73通過(guò)調節細胞周期、凋亡和EGFR、β-catenin / cyclin D1、VEGF和AKT / ERK等信號通路來(lái)促進(jìn)腫瘤細胞的增殖。在不依賴(lài)于其酶促功能的情況下，CD73還可以促進(jìn)細胞間粘附、遷移及癌細胞侵襲。

       此外，在腫瘤微環(huán)境（TME）內，代謝壓力隨著(zhù)腫瘤的進(jìn)展而積累，這導致CD73在包括乳腺癌、轉移性黑素瘤和卵巢癌在內的癌癥中表達和活性失調。而腫瘤內CD73的過(guò)表達不僅會(huì )導致轉移和蒽環(huán)類(lèi)藥物耐藥，還會(huì )由于腺苷生成失調而導致免疫逃逸。因此，CD73抑制劑還被開(kāi)發(fā)聯(lián)合抗PD-1 /L1療法用于腫瘤的免疫治療。

       CD73靶向藥進(jìn)展

       據Insight數據庫，目前全球藥企已研發(fā)出多款CD73靶向藥，詳見(jiàn)下表。整體來(lái)看，超20款CD73靶向藥進(jìn)入臨床試驗階段，主要被開(kāi)發(fā)用于治療胰腺癌、非小細胞肺癌等實(shí)體瘤。而且，在研CD73靶向藥藥物類(lèi)型比較多樣，涉及化藥、單抗、雙抗、抗體偶聯(lián)藥物等。

       具體品種來(lái)看，Quemliclustat、Oleclumab、Mupadolimab進(jìn)展較快，已進(jìn)入3期臨床。其中Quemliclustat是Arcus Biosciences開(kāi)發(fā)的一款靶向CD73的小分子抑制劑，具有出色的藥代動(dòng)力學(xué)特性、極低的清除率和長(cháng)半衰期。TAIHO擁有Quemliclustat在日本和亞洲某些地區的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權益，吉利德?lián)碛蠶uemliclustat全球（已授權地區外）的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權益。已公布的Ib期A(yíng)RC-8研究結果顯示：初治轉移性胰腺導管腺癌（PDAC）患者接受Quemliclustat聯(lián)合化療治療后，客觀(guān)緩解率（ORR）達到41%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為8.8個(gè)月，中位OS達到19.4個(gè)月，OS達到1年的患者比例為72.3%。2024年9月，Quemliclustat聯(lián)合化療（白蛋白紫杉醇+吉西他濱）對比安慰劑聯(lián)合化療一線(xiàn)治療PDAC的III期臨床PRISM-1啟動(dòng)，這意味Quemliclustat成為首 個(gè)進(jìn)入III期階段的小分子CD73抑制劑。

       Oleclumab是全球進(jìn)展最快的一款CD73靶向單抗，其用于同步放化療后的不可切除NSCLC的III期臨床試驗正在進(jìn)行中。在未經(jīng)治療、可切除的IA3-IIIA期NSCLC患者中開(kāi)展的開(kāi)放標簽、隨機、多中心II臨床研究NeoCOAST數據顯示：在意向治療人群中，雙重腫瘤免疫治療（IO）組中的MPR率均高于單藥組（度伐利尤單抗+oleclumab組為19.0%，度伐利尤單抗+monalizumab組為30.0%，度伐利尤單抗+danvatirsen組為31.3%，單藥組為11.1%）。而且，雙重IO組的pCR亦均高于單藥組（度伐利尤單抗+oleclumab組為9.5%，度伐利尤單抗+monalizumab組為10.0%，度伐利尤單抗+danvatirsen組為12.5%，單藥組為3.7%）。安全性方面，單藥組與雙重IO治療組之間的治療相關(guān)不良事件（TRAEs）和≥3級的TRAEs的發(fā)生率無(wú)統計學(xué)差異，這表明在度伐利尤單抗基礎上加用新型IO藥物作為新輔助治療并未帶來(lái)額外的安全風(fēng)險。

       Mupadolimab是一種針對CD73的人源化單抗，具有激活B細胞以產(chǎn)生對腫瘤抗原和病毒的免疫反應的獨特機制。臨床前研究顯示：Mupadolimab具有調節淋巴細胞免疫活性的功能。與其他正在開(kāi)發(fā)中的抗CD73抗體和小分子藥物相比，Mupadolimab可刺激B細胞并阻斷免疫抑制性腺苷的產(chǎn)生。Mupadolimab曾于2021年開(kāi)展治療新冠的III期臨床試驗，但相關(guān)臨床試驗當年已終止，而其聯(lián)合Pembrolizumab治療晚期實(shí)體瘤的I/Ib期臨床試驗已在中國以外區域完成。

       尤萊利單抗處于II/III期臨床。該藥一款具有差異化優(yōu)勢的創(chuàng )新CD73抗體。公開(kāi)資料顯示：尤萊利單抗以非底物競爭的方式有效地與CD73結合，通過(guò)抑制腺苷生成，有效解除腫瘤微環(huán)境的免疫抑制，從而提高全身及腫瘤局部免疫反應。臨床前研究顯示，尤萊利單抗通過(guò)結合獨特的C端表位，以單分子單價(jià)結合CD73內二聚體的作用方式有效抑制CD73活性，其與免疫檢查點(diǎn)類(lèi)藥物如PD-1抗體或PD-L1抗體聯(lián)用有望提升腫瘤治療協(xié)同療效。2023 ASCO上公布的Ib/II期臨床研究數據顯示：尤萊利單抗聯(lián)合特瑞普利單抗治療CD73高表達的NSCLC患者具有良好的安全性和令人鼓舞的療效。目前，該藥正在國內開(kāi)展聯(lián)合特瑞普利單抗治療晚期NSCLC的關(guān)鍵性研究。值得一提的是，2024年9月，天境生物與賽諾菲就尤萊利單抗在大中華區的開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化達成戰略合作，據悉交易總金額約合17億人民幣。

       HB0052、Sym024、HB0045、佐斯利單抗等處于I/II期臨床。其中HB0052是一款以拓撲異構酶抑制劑為載荷的ADC，可同時(shí)發(fā)揮抗體介導的免疫系統調節功能以及毒性小分子對腫瘤細胞的殺傷功能，具有協(xié)同抗腫瘤作用。臨床前動(dòng)物模型研究表明：HB0052的抗腫瘤效果優(yōu)異；非人靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物中開(kāi)展的臨床前藥代動(dòng)力學(xué)結果顯示：HB0052呈線(xiàn)性藥代特征，血漿穩定性良好，非特異性脫落水平低，具有較長(cháng)的半衰期和令人滿(mǎn)意的藥代動(dòng)力學(xué)特性；毒理研究顯示：HB0052安全性和耐受性良好。2024年5月，HB0052在國內獲批I期臨床。

       HB0045是華奧泰布局的另一款CD73產(chǎn)品，是由靶向人CD73不同表位的單抗HB0038 和 HB0039 以摩爾數比 1：1 方式組成的復方制劑，能夠高度特異性結合在 CD73由N端和 C 端組成的催化結構域，形成空間位阻以非底物競爭形式抑制AMP的水解，進(jìn)而阻斷腺苷途徑。臨床前研究中，相比于同類(lèi)CD73抗體，HB0045是唯一能夠同時(shí)靶向CD73催化區域和N端，100%最大 程度抑制 CD73活性，在臨床前動(dòng)物模型中顯示具有更好的抗腫瘤療效。

       JAB-BX102是加科思自主研發(fā)的CD73靶向人源化IgG2單抗，臨床前研究數據顯示其在多種CD73表達高的腫瘤模型中，不僅能顯著(zhù)抑制腫瘤生長(cháng)，還能與現有的腫瘤治療方法如PD-1/PD-L1抗體療法等產(chǎn)生協(xié)同效應。

       SYS6011、AK131、ABSK051等處于I期臨床。其中SYS6011是石藥集團開(kāi)發(fā)的一款CD73抑制劑，在臨床前研究中對多種癌癥均展現出了較好的抗腫瘤作用。2024年6月，SYS6011在國內啟動(dòng)I期臨床試驗，適應癥為既往經(jīng)標準治療失敗（進(jìn)展或不耐受）的選擇性晚期實(shí)體瘤。

       PT199是凡恩世自主研發(fā)的新一代CD73單抗，旨在對抗CD73催化生成的腺苷介導的免疫抑制性腫瘤微環(huán)境。PT199具有差異化的作用機制，能完全抑制可溶性的和與膜結合的CD73。在較高濃度下，PT199不會(huì )喪失抑制作用或出現"鉤子效應"（鉤子效應是指藥物會(huì )在某個(gè)濃度下達到最大效果，后續藥量繼續增高藥效反而會(huì )下跌）在美國開(kāi)展的I期臨床試驗初步數據顯示：PT199具有良好的安全性、耐受性及PK/PD特征。

       ORIC-533是一種抑制CD73的口服候選藥物，其分子的核心是腺苷衍生物，研究人員通過(guò)增強氫鍵形成并且同時(shí)平衡整體電荷和極性，以保持較高的生物利用度。初步的臨床試驗數據顯示：ORIC-533具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特征，對可溶性CD73酶活性具有強效的抑制作用，顯示出良好的靶向作用。該藥物總體耐受性良好，主要觀(guān)察到的治療相關(guān)不良事件為1級和2級，沒(méi)有發(fā)現任何特定的復發(fā)性毒性、劑量限制性毒性、劑量減少的情況或與治療相關(guān)的嚴重不良事件。目前，ORIC-533正在針對多發(fā)性骨髓瘤患者開(kāi)展Ib期臨床試驗。

       ATG-037是一款強效、口服型CD73小分子抑制劑。2024 ESMO上公布的ATG-037單藥及聯(lián)合帕博利珠單抗治療晚期實(shí)體瘤的I/Ib期臨床試驗數據顯示：在42例接受單藥治療且療效可評估的患者中，23例患者達到疾病穩定（SD）。在26例接受聯(lián)合治療且療效可評估的患者中，4例患者獲得了經(jīng)過(guò)確認的部分緩解（PR）。在19例NSCLC和黑色素瘤患者中， ORR為21.1%（4/19)，疾病控制率（DCR）為89.5%(17/19)。安全性方面，試驗期間，43例（100%）患者在治療中出現不良事件（TEAE）（62.3%與治療相關(guān)），16例患者在治療中出現嚴重不良事件（TE-SAE），其中2例與治療相關(guān)，18例患者出現3級及以上的TEAE，其中4例與治療相關(guān)。相關(guān)數據表明：ATG-037聯(lián)合帕博利珠單抗安全性良好，療效信號令人鼓舞，具有潛力成為免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥NSCLC和黑色素瘤患者新的治療選擇。

       總結

       作為腫瘤免疫治療新靶點(diǎn)，CD73領(lǐng)域競爭相當激烈，處于活躍狀態(tài)的在研項目超50款，其中超20款進(jìn)入臨床試驗階段。而且，在研CD73靶向藥藥物類(lèi)型多樣，涉及小分子化藥、單抗、雙抗、ADC等。研發(fā)進(jìn)度上，多款CD73靶向藥進(jìn)入臨床后期，其中Quemliclustat、Oleclumab進(jìn)展相對較快，已進(jìn)入3期臨床。此外，CD73靶向藥的市場(chǎng)潛力已被多家藥企看中，并引發(fā)了多項交易。值得傲嬌的是，我國藥企在CD73靶向藥領(lǐng)域的研發(fā)實(shí)力也獲得了MNC的認可，天境生物的CD73靶向單抗--尤萊利單抗獲賽諾菲青眼，2024年9月雙方達成戰略合作，潛在交易總金額約合17億人民幣。