在腫瘤學(xué)領(lǐng)域，Opdivo和Keytruda作為PD-1抑制劑的免疫治療核心藥物，已經(jīng)為多種癌癥患者帶來了顯著的生存獲益。Keytruda和Opdivo憑借其卓越的療效和廣泛的適應(yīng)癥，已在全球腫瘤學(xué)市場中占據(jù)了極為重要地位。它們的市場表現(xiàn)不僅鞏固了其作為免疫治療領(lǐng)軍藥物的崇高地位，也證明了PD-1抑制劑在癌癥治療中的核心作用。在2024年第二季度，Keytruda和Opdivo分別收獲了72.7億23.9億美元的銷售業(yè)績，排在腫瘤學(xué)藥物的第一和第三位（排在第二的是強(qiáng)生/Genmab的多發(fā)性骨髓瘤藥物Darzalex，28.8億美元）。圖1 顯示了獲得FDA批準(zhǔn)上市的10款PD-1抑制劑腫瘤學(xué)產(chǎn)品2023年銷售額與適應(yīng)癥數(shù)量。

       圖1. 獲得FDA批準(zhǔn)的PD-1抑制劑腫瘤學(xué)藥物2023年銷售額及獲批適應(yīng)癥對比。

（注：Loqtorzi與Tevimbra分別于2022和2023年獲批，無2023年銷售額數(shù)據(jù)）

       盡管PD-1抑制劑依然是腫瘤免疫療法的重要支柱，但隨著科學(xué)研究的不斷進(jìn)展，一系列新型藥物正在為患者提供更多的治療選擇。這些創(chuàng)新療法展現(xiàn)出獨(dú)特的機(jī)制和潛力，與PD-1抑制劑形成互補(bǔ)，為癌癥治療打開了新的大門，也讓我們看到了未來腫瘤治療更加多樣化的可能性。

       1.超越PD-1抑制劑的新型療法

       檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)徹底改變了癌癥治療，但依然會面臨無能無力的案例和患者。有些患者接受了PD-1抑制劑藥物，但病情仍然進(jìn)展。對于PD-1身后留下的這些空白，Replimune公司相信，他們的癌癥疫苗RP1（vusolimogene oderparepvec）有望成為對PD-1抑制劑沒有反應(yīng)的黑色素瘤患者的首選方案，他們發(fā)布的IGNYTE試驗(yàn)數(shù)據(jù)也令人印象深刻。

       RP1 是一種基于 HSV-1 （單純皰疹病毒1）基因改造的溶瘤免疫療法。RP1可以選擇性地感染并殺死癌細(xì)胞，而不會對正常細(xì)胞造成嚴(yán)重?fù)p害。在感染癌細(xì)胞后，RP1會復(fù)制并破壞這些細(xì)胞，釋放出腫瘤抗原。RP1不僅直接殺死癌細(xì)胞，還通過釋放的腫瘤抗原激活患者的免疫系統(tǒng)，從而產(chǎn)生對腫瘤的全身性免疫反應(yīng)。這種免疫激活類似于疫苗作用，幫助身體識別并攻擊其他癌細(xì)胞。除此之外，RP1還表達(dá) GM-CSF（細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子） 和融合蛋白。GM-CSF可以刺激免疫系統(tǒng)中的抗腫瘤細(xì)胞（如樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞），增強(qiáng)它們對癌細(xì)胞的識別和殺傷能力。通過增強(qiáng)對腫瘤抗原的展示，GM-CSF使得癌細(xì)胞死亡更具免疫原性，有助于激發(fā)更強(qiáng)的免疫反應(yīng)。GM-CSF的表達(dá)還可以增強(qiáng)局部和全身的免疫反應(yīng)，促使免疫系統(tǒng)識別和攻擊遠(yuǎn)處的腫瘤病灶。不僅如此，RP1表達(dá)的編碼的 GALV-GP R 蛋白可增強(qiáng)病毒的腫瘤殺傷能力并增加免疫原性細(xì)胞死亡。也就是說，RP1不僅利用HSV-1的溶瘤特性直接攻擊癌細(xì)胞，還通過GM-CSF的免疫增強(qiáng)作用激發(fā)全面的免疫反應(yīng)，從而提高對癌癥的治療效果。

       RP1疫苗的臨床數(shù)據(jù)來自IGNYTE實(shí)體瘤試驗(yàn)中的140名黑色素瘤患者?；颊咴诮邮苤辽賰蓚€月的抗PD-1治療（可能合并抗CTLA-4藥物）后病情惡化。大多數(shù)患者接受過一線（45.7%）或兩線（18.6%）治療。56.4%的患者PD-L1表達(dá)低于1%，65.7%的患者對PD-1藥物存在初始耐藥性，這種現(xiàn)象可能真正反映了現(xiàn)實(shí)世界中的后期黑色素瘤患者群體。

       Replimune在6月披露，RP1聯(lián)合BMS的PD-1藥物Opdivo（nivolumab）在使用一年后取得了33.6%的總體應(yīng)答率。這表明這種聯(lián)合療法已經(jīng)略微優(yōu)于這個領(lǐng)域已獲批的創(chuàng)新療法，Iovance Biotherapeutics公司的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）療法Amtagvi（lifileucel）。Amtagvi在II期C-144-01試驗(yàn)中達(dá)到了32.9%的總體應(yīng)答率 (根據(jù)RECIST 1.1)，促使FDA于2023年2月授予其治療PD-1療法失敗的黑色素瘤的加速批準(zhǔn)。Amtagvi因此成為在PD-1療法失效后的黑色素瘤治療中一種重要的替代方案，專為應(yīng)對對現(xiàn)有免疫檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)生耐藥的晚期患者群體。如今RP1聯(lián)合Opdivo給出了優(yōu)于Amtagvi的數(shù)據(jù)，可謂在PD-1抑制劑的基礎(chǔ)上邁出的重要一步，也可被視為PD-1聯(lián)合療法的重要突破。在安全性方面，RP1療法總體耐受性良好，只有12.8%的患者出現(xiàn)了3-4級不良事件。4級不良事件包括各一例的脂肪酶升高、細(xì)胞因子釋放綜合征、心肌炎、肝細(xì)胞溶解和脾破裂。未報告死亡病例，這一點(diǎn)再次讓RP1優(yōu)于Amtagvi，后者帶有一項(xiàng)治療相關(guān)死亡的黑框警告，同時伴有長期的嚴(yán)重血細(xì)胞減少癥、嚴(yán)重感染以及心肺和腎功能障礙。

       Replimune計(jì)劃在今年年底遞交RP1的BLA申請，爭取FDA的加速批準(zhǔn)。與此同時，他們已經(jīng)展開了一項(xiàng)黑色素瘤試驗(yàn)IGNYTE-3的驗(yàn)證性試驗(yàn)的患者招募，并于8月13日為第一名受試者進(jìn)行了注射，進(jìn)一步評估 RP1 和Opdivo的聯(lián)合療法對于PD-1抑制劑和CTLA-4抑制劑治療后病情進(jìn)展的晚期黑色素瘤患者的作用。

       2.源于PD-1但超越PD-1的雙特異性抗體

       不同于PD-1的聯(lián)合療法，PD-1抑制劑在雙特異性抗體的道路上也展現(xiàn)出了突破樊籠的趨勢。Summit Therapeutics和Akeso Inc.的雙特異性抗體ivonescimab的二期臨床試驗(yàn)中取得了顯著成果，而且直接向藥王Keytruda發(fā)起了挑戰(zhàn)。

       Ivonescimab這種雙特異性抗體同時靶向PD-1和VEGF，在頭頸癌、結(jié)直腸癌和乳腺癌患者中表現(xiàn)出了強(qiáng)大的療效。2024年9月16日，Akeso在西班牙巴塞羅那舉行的歐洲臨床腫瘤學(xué)會（ESMO）年會上展示了ivonescimab的二期研究數(shù)據(jù)，涉及ivonescimab與化療聯(lián)合使用，或與CD47抗體ligufalimab聯(lián)合使用的效果，針對微衛(wèi)星穩(wěn)定型結(jié)直腸癌（MSS CRC）、復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）和三陰性乳腺癌（TNBC），且均為一線治療。

       Ivonescimab更令人側(cè)目的是在其III期HARMONi-2研究中，ivonescimab顯示出了優(yōu)于Keytruda單藥的明顯優(yōu)勢。這項(xiàng)中國的臨床研究顯示，ivonescimab在PD-L1陽性患者中將疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險降低了49%，實(shí)現(xiàn)了Keytruda競爭對手在治療晚期非小細(xì)胞肺癌的首線治療中的首次超越。HARMONi-2研究顯示ivonescimab在四個主要亞型中，包括PD-L1低、PD-L1高、鱗狀和非鱗狀患者中都優(yōu)于Keytruda。

       在近九個月的中位隨訪后，ivonescimab 治療的患者的中位無進(jìn)展生存期為 11.14 個月，而 Keytruda 組僅為 5.82 個月。與 Keytruda 相比，ivonescimab 將疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險降低了近 50%，這一效果在統(tǒng)計(jì)上具有顯著意義，p 值小于 0.0001。這一發(fā)現(xiàn)也在各種亞組分析中得到了驗(yàn)證，包括高低 PD-L1 蛋白表達(dá)水平的患者，以及鱗狀和非鱗狀疾病組。在關(guān)鍵的次要終點(diǎn)方面，ivonescimab 同樣超越了 Keytruda。Ivonescimab 治療的患者整體反應(yīng)率為 50%，而 Keytruda 組為 38.5%。疾病控制率在這兩個治療組分別為 89.9% 和 70.5%。

       Ivonescimab的挑戰(zhàn)在于Summit需要將這些數(shù)據(jù)結(jié)果與全球研究結(jié)果相匹配。公司已計(jì)劃開展全球III期研究，以獲得美國、歐洲及其他關(guān)鍵國際市場的批準(zhǔn)?？紤]到 Keytruda 預(yù)計(jì)在 2028 年面臨專利懸崖，默沙東認(rèn)為ivonescimab 對 Keytruda的影響可能不會太大。

       Ivonescimab已經(jīng)獲得在中國的首 個批準(zhǔn)，作為EGFR突變NSCLC的二線治療。它的HARMONi-3研究將ivonescimab與化療聯(lián)合使用，并與Keytruda加化療進(jìn)行頭對頭比較，但僅限于鱗狀NSCLC患者，這些患者占總數(shù)的25-30%，這是因?yàn)樗麄兿鄬τ诜趋[狀患者具有更大的未滿足需求。

       在公布結(jié)果之后，分析師上調(diào)了ivonescimab的批準(zhǔn)概率，并提高了其銷售預(yù)測，預(yù)計(jì)在HNSCC (頭頸部鱗狀細(xì)胞癌) 中的銷售峰值可達(dá)22億美元，到2040年所有適應(yīng)癥的總銷售峰值為157億美元。

       Ivonescimab在與Keytruda比較時表現(xiàn)出的優(yōu)異效果，可能會對PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑領(lǐng)域產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。Ivonescimab展示了其作為PD-1和VEGF雙特異性抗體的潛力，特別是在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中的應(yīng)用。這種雙重作用機(jī)制可能使ivonescimab在治療效果上超越了單一針對PD-1的藥物。這一突破表明，單純的PD-1抑制可能不足以完全發(fā)揮免疫系統(tǒng)對抗癌癥的能力， 在某些情況下，結(jié)合其他機(jī)制的抑制可能更有效。這可能會推動對現(xiàn)有PD-1抑制劑的改進(jìn)，或激勵開發(fā)新的藥物，結(jié)合不同的靶點(diǎn)以增強(qiáng)治療效果。

       3.PD-1抑制劑的“自我救贖”

       作為PD-1抑制劑元老，阿斯利康的Imfinzi（durvalumab）也在近期實(shí)現(xiàn)了“自我救贖”，在通往膀胱癌市場的道路上跌倒后重新站起。

       2017年，Imfinzi憑借I/II期研究獲得了FDA針對局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的首次加速批準(zhǔn)，但接下來在2020年的III期驗(yàn)證性試驗(yàn)DANUBE中失敗，導(dǎo)致阿斯利康于2021年撤回了針對該適應(yīng)癥的申請。與此同時，競爭對手的檢查點(diǎn)抑制劑Keytruda和Opdivo在膀胱癌領(lǐng)域已經(jīng)搶占了市場，顯示了在膀胱癌高風(fēng)險復(fù)發(fā)患者的輔助治療中提高無病生存期的益處。

       卷土重來的阿斯利康在6月底宣布了Imfinzi的NIAGARA試驗(yàn)的無事件生存期和總體生存期的頂線數(shù)據(jù)。該研究中，患者在根治性膀胱切除術(shù)前接受了Imfinzi與化療的聯(lián)合治療，手術(shù)后又接受了Imfinzi作為輔助治療，與新輔助（即手術(shù)前）化療加手術(shù)對比，在約1000名肌肉侵襲性膀胱癌患者中進(jìn)行研究。阿斯利康在ESMO 24會議上表示，圍手術(shù)期使用Imfinzi相較于新輔助化療，在疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)、未接受手術(shù)或死亡的風(fēng)險上減少了32%。在關(guān)鍵的次要終點(diǎn)總體生存期方面，相比于新輔助化療與根治性膀胱切除術(shù)的組合，圍手術(shù)期使用Imfinzi減少了25%的死亡風(fēng)險。

       4.PD-1百尺竿頭的自我突破

       創(chuàng)造出腫瘤學(xué)奇跡的PD-1抑制劑還遠(yuǎn)未到“行至水窮處，坐看云起時”的階段，仍然有著不少可以開拓創(chuàng)新的領(lǐng)域。阿斯利康的PD-1抑制劑Zynyz（retifanlimab）就在罕見癌癥——不可切除的晚期鱗狀細(xì)胞肛管癌（SCAC）上實(shí)現(xiàn)了突破。

       根據(jù)阿斯利康在ESMO 24上公布的第3期POD1UM-303試驗(yàn)結(jié)果，Zynyz聯(lián)合化療將先前未治療的不可切除的晚期鱗狀細(xì)胞肛管癌患者的進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了37%，相比單獨(dú)化療，Zynyz聯(lián)合化療顯著改善了患者的生存狀況。值得注意的是，2021 年 10 月，Incyte 曾經(jīng)撤回了Zynyz 用于肛門癌化療后二線治療的BLA申請，主要原因是因腫瘤反應(yīng)率低和一些與疾病進(jìn)展無關(guān)的患者死亡，此番重裝上陣也是對這個罕見腫瘤學(xué)領(lǐng)域鍥而不舍的回報。

       肛門癌從財務(wù)角度看并不是一個大的腫瘤市場。Zynyz的目標(biāo)患者群體在美國和歐洲每年約有1萬個新診斷病例。Incyte計(jì)劃在年底前向FDA申請Zynyz的批準(zhǔn)，使其有望成為首 個用于一線肛門癌治療的PD-1抑制劑。這使得Zynyz在小眾適應(yīng)癥中可能會為Incyte帶來一些回報。

       Zynyz去年通過FDA批準(zhǔn)進(jìn)入市場，用于默克爾細(xì)胞癌（另一種罕見的癌癥類型）。此外，Incyte還宣布Zynyz在POD1UM-304試驗(yàn)中與化療聯(lián)合用于一線非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的結(jié)果積極。

       5.聯(lián)合療法，PD-1抑制劑的新天地

       PD-1抑制劑通過阻斷PD-1/PD-L1通路，恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤活性，已經(jīng)在多種腫瘤類型中顯示出顯著療效。然而，盡管PD-1抑制劑在某些患者中表現(xiàn)出長期的抗腫瘤效果，但許多患者對單藥治療無反應(yīng)，或者治療后產(chǎn)生耐藥性。因此，研究人員和制藥公司越來越多地探索PD-1抑制劑與其他治療手段的聯(lián)合療法，以擴(kuò)大其適用范圍、提高治療效果并克服耐藥性。

       例如藥王Keytruda在2014年首次獲批后的第七次FDA批準(zhǔn)就開始了聯(lián)合療法（2017年，轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者的一線聯(lián)合療法），之后又陸續(xù)獲得了17項(xiàng)FDA批準(zhǔn)的聯(lián)合療法，其聯(lián)合對象包括卡鉑和紫杉醇（2024年6月17日，原發(fā)性晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌）、放化療（2024年1月12日， 宮頸癌）、Padcev (enfortumab vedotin-ejfv，抗體藥物偶聯(lián)物，2023年12月15日，晚期膀胱癌) 、吉西他濱和順鉑（2023年11月1日，局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性膽道癌）等。

       默沙東在ESMO 24上公布的最新Keytruda臨床數(shù)據(jù)同樣是聯(lián)合療法。在Keytruda的KEYNOTE-A18 III期試驗(yàn)中共招募了1060名新診斷的高危局部晚期宮頸癌女性，接受了Keytruda聯(lián)合放化療的治療。FDA已于今年1月機(jī)遇第一次中期分析的結(jié)果批準(zhǔn)了Keytruda/CRT（放化療）組合用于III-IVA期宮頸癌女性的治療，此次公布的是第二次中期分析的數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)過中位隨訪29.9個月后，Keytruda/CRT組36個月的OS率為82.6%，而單純CRT組為74.8%。除此之外，默沙東還公布了Keytruda聯(lián)合放化療治療三陰乳腺癌（TNBC）的KEYNOTE-522 III期試驗(yàn)的OS數(shù)據(jù)。在中位隨訪75.1個月后，Keytruda方案使患者的死亡風(fēng)險降低了34%，與安慰劑加化療并術(shù)后維持安慰劑治療相比，Keytruda組五年OS率為86.6%，而對照組為81.7%。

       Keytruda不斷開拓聯(lián)合療法應(yīng)用的努力代表著PD-1未來的發(fā)展方向，這種趨勢主要來自于以下考量：

      ●增強(qiáng)抗腫瘤反應(yīng)：聯(lián)合療法可以通過多種機(jī)制增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對癌細(xì)胞的攻擊。例如，PD-1抑制劑與化療、放療或其他靶向藥物的聯(lián)合使用，可以通過刺激腫瘤抗原的釋放或改變腫瘤微環(huán)境，進(jìn)一步激活免疫反應(yīng)。

      ●克服免疫逃逸：單獨(dú)使用PD-1抑制劑時，某些腫瘤會通過多種途徑逃避免疫系統(tǒng)的識別或抑制免疫系統(tǒng)的活性。聯(lián)合其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如CTLA-4抑制劑）或其他類型的免疫療法（如溶瘤病毒、CAR-T細(xì)胞療法等），可以封鎖更多的腫瘤逃逸機(jī)制，從而提高免疫系統(tǒng)的抗腫瘤能力。

      ●擴(kuò)大適應(yīng)癥范圍：PD-1抑制劑對不同腫瘤的敏感性不同，通過聯(lián)合其他療法，可以擴(kuò)大PD-1抑制劑的適用范圍。例如，某些腫瘤對PD-1單藥治療不敏感，但通過聯(lián)合化療、放療或血管生成抑制劑，可以提高對PD-1抑制劑的敏感性。

      ●減少耐藥性：許多患者在接受PD-1抑制劑治療后會產(chǎn)生耐藥性。通過聯(lián)合其他治療手段，能夠延緩或預(yù)防耐藥性的產(chǎn)生。例如，抗血管生成藥物與PD-1抑制劑的聯(lián)合使用可以改變腫瘤微環(huán)境，使其更適合T細(xì)胞滲透和殺傷，從而克服耐藥性。

      ●改善療效和生存期：越來越多的臨床試驗(yàn)證明，聯(lián)合療法比單藥療法在多個癌種中的療效更佳。例如，PD-1抑制劑與CTLA-4抑制劑的聯(lián)合使用，在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌等腫瘤中已顯示出顯著的生存期延長和病情控制率提高。

       PD-1抑制劑與其他療法的聯(lián)合為抗腫瘤治療開辟了新的天地，提供了更多的治療選擇，并有望克服單藥治療的局限性，使更多患者從中獲益。這種組合策略在未來腫瘤治療中將具有重要地位。

       以Keytruda和Opdivo為代表的PD-1抑制劑在腫瘤免疫治療領(lǐng)域已經(jīng)取得了顯著成果，成功改變了多種癌癥的治療格局。然而，PD-1療法的發(fā)展?jié)摿σ廊痪薮蟆Ｊ紫龋琍D-1抑制劑的適應(yīng)癥有望進(jìn)一步擴(kuò)展，更多癌種和更早期的腫瘤患者可能從中獲益。其次，PD-1抑制劑與其他新型療法的聯(lián)合使用，如與細(xì)胞治療、腫瘤疫苗或其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)用，有可能提升療效，克服耐藥性。此外，生物標(biāo)志物的不斷優(yōu)化將幫助更精準(zhǔn)地篩選受益患者，提升個體化治療效果。隨著技術(shù)和研究的進(jìn)步，PD-1抑制劑在治療復(fù)雜腫瘤中的作用將更加廣泛，未來的發(fā)展空間依然廣闊。

       Ref.

       Sava, J. RP1 Plus Nivolumab Demonstrates Durable Antitumor Activity in Advanced Melanoma. OncLive. 15. 09. 2024.

       Cairns, E. ESMO 24: Replimune’s Cancer Vaccine Succeeds In PD-1 Failures. Scrip. 16. 09. 2024.

       Manalac, T. Summit Declares NSCLC Victory Over Keytruda, Analysts Advise Caution With China-Only Data. Biospace. 09. 09. 2024.

       Liu, A. ESMO: Even after unique trial win, Incyte CEO views PD-1 drug Zynyz as pipeline aide. Fierce Pharma. 14. 09. 2024.