9月23日，諾華的「鹽酸伊普可泮膠囊」被CDE擬納入優(yōu)先審評，用于治療成人C3腎小球病（C3G）。伊普可泮（Iptacopan，Fabhalta）是一款同類(lèi)首 創(chuàng )的補體因子B（FB）抑制劑，通過(guò)與補體旁路途徑中的FB結合，調節C3的裂解、下游效應物的產(chǎn)生和末端途徑的放大，控制C3b介導的血管外溶血和末端補體介導的血管內溶血。
目前，伊普可泮在美國已獲批兩項適應癥：陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）（2023.12)和IgA腎病(2024.08)。伊普可泮市場(chǎng)表現不錯，2024上半年銷(xiāo)售額達2800萬(wàn)美元。
在國內，伊普可泮于2024年4月被NMPA批準治療成人PNH，2024年8月在國內申報第二項適應癥。C3腎小球病是伊普可泮在國內申報的第三項適應癥，也是伊普可泮該適應癥首次在全球申請上市。若順利，伊普可泮有望成為第一個(gè)針對C3G替代補體途徑的潛在治療方法。
已公布的3期臨床試驗APPEAR-C3G中期結果顯示：與安慰劑加支持治療相比，接受伊普可泮加支持治療的C3G患者在6個(gè)月時(shí)蛋白尿（通過(guò) 24 小時(shí)尿蛋白與肌酐比值 [UPCR] 測量）減少了35.1% (p=0.0014)，結果具有臨床意義和統計學(xué)意義。而且，次要終點(diǎn)腎小球濾過(guò)率 (eGFR)數據表明，與安慰劑相比，6 個(gè)月期間數值改善了 +2.2 mL/min/1.73 m2 (p=0.1945)。安全性方面，伊普可泮具有良好的安全性，沒(méi)有新的安全信號。
此外，伊普可泮還被開(kāi)發(fā)用于治療IgA腎病、膜性腎病、非典型溶血尿毒綜合征、重癥肌無(wú)力等。
C3腎小球病治療現狀
C3腎小球病（C3G）是一類(lèi)由于先天性遺傳變異及獲得性自身抗體介導的補體旁路途徑異常活化導致的罕見(jiàn)腎小球疾病，主要包括致密物沉積病（DDD）和 C3 腎小球腎炎（C3 GN）兩種類(lèi)型。據2020年公布的數據，估計全球每100萬(wàn)人中只有1到2例C3G患者。在C3G中，替代補體通路的過(guò)度激活會(huì )導致 C3 蛋白沉積在腎小球中積聚，引發(fā)炎癥和腎小球損傷，導致蛋白尿、血尿和腎功能下降。約50%的C3G患者在診斷后10年內進(jìn)展為腎衰竭，此時(shí)他們將需要透析和/或腎移植，超過(guò)55%的C3G患者在移植后經(jīng)歷疾病復發(fā)。
目前，C3G尚無(wú)特異性治療方法，臨床上主要以延緩腎臟病進(jìn)展為目的，如血漿置換、免疫抑制、腎移植和抗C5抗體(依庫珠單抗)及對癥支持治療(如腎素-血管緊張素抑制劑、利尿劑、降脂、營(yíng)養支持等)。
多款在研，Pegcetacoplan明年遞交C3G上市申請
除了伊普可泮，全球還有多款藥物被開(kāi)發(fā)用于治療C3G，詳見(jiàn)下表。在研藥物絕大多數屬于補體藥物，但藥物類(lèi)型多樣，除了化藥，還包括單抗、雙抗、環(huán)肽、siRNA。研發(fā)進(jìn)度上，大多處于I、II期臨床。
具體品種來(lái)看，Pegcetacoplan、SGB-9768今年在C3G領(lǐng)域取得新進(jìn)展。其中Pegcetacoplan是Apellis Pharmaceuticals開(kāi)發(fā)的一款補體C3抑制劑，已被FDA批準用于治療PNH、年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）繼發(fā)地圖樣萎縮（GA）。Pegcetacoplan市場(chǎng)表現不錯，據Apellis財報其2024上半年在美國的銷(xiāo)售額約為3.422億美元。
2024年8月，Pegcetacoplan治療C3G或原發(fā)性免疫復合物介導的膜增生性腎小球腎炎（IC-MPGN）的III期VALIANT研究取得積極結果。該研究是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗（n=124），旨在評估 Pegcetacoplan（1080mg，每周2次）治療12歲及以上的C3G或原發(fā)性IC-MPGN的療效和安全性。該研究達到主要終點(diǎn)，即Pegcetacoplan組患者的蛋白尿相比安慰劑組減少了68%（p<0.0001）。而且，所有亞組的趨勢一致，包括C3G和IC-MPGN、青少年和成年患者以及自體腎臟和移植后腎臟亞組。
此外，Pegcetacoplan還在關(guān)鍵性次要終點(diǎn)上顯示出統計學(xué)顯著(zhù)性，包括結合蛋白尿減少和估算腎小球濾過(guò)率（eGFR）穩定的復合腎功能終點(diǎn)，以及蛋白尿與基線(xiàn)相比減少至少50%的患者比例。
安全性方面，Pegcetacoplan在研究中表現出良好的安全性和耐受性，與既往情況一致。
基于上述研究積極結果，Apellis Pharmaceuticals計劃于2025年初向FDA提交Pegcetacoplan的補充新藥申請（sNDA），蘇庇醫藥計劃于2025年向歐洲藥品管理局（EMA）提交該藥物的上市申請。
SGB-9768是圣因生物開(kāi)發(fā)的一種靶向補體C3蛋白的siRNA-GalNAc結合物，其采用圣因生物獨特創(chuàng )新的新一代LEAD™ GalNAc技術(shù)遞送到肝臟細胞，通過(guò)RNAi抑制肝臟C3的合成。臨床前研究數據顯示，SGB-9768能有效并持續地減少C3合成。此外，SGB-9768可實(shí)現每3個(gè)月或6個(gè)月給藥一次的頻率，具有治療頻率較低、患者依從性好、藥效持久的優(yōu)勢。
2024年6月，SGB-9768在國內獲批臨床試驗，用于治療補體介導的腎臟疾病，包括成人IgA腎病、C3G、免疫復合物介導的膜增生性腎小球腎炎患者。
總結
作為一種罕見(jiàn)腎小球疾病，C3腎小球病（C3G）治療缺乏特異性治療藥物。鑒于補體系統異常或過(guò)度活化在C3G、IgA腎病等自免疾病中發(fā)揮重要作用，多款補體藥物被開(kāi)發(fā)用于治療C3G。其中諾華補體因子B（FB）靶向藥伊普可泮在國內率先遞交治療C3G的新適應癥上市申請，有望成為首 個(gè)治療C3G的補體藥物。此外，補體C3靶向藥Pegcetacoplan治療C3G的III期臨床試驗也已取得積極結果，預計明年將遞交治療C3G的新藥補充申請。
參考資料：
1.《潛在重磅療法達到3期臨床終點(diǎn)，明年初提交監管申請》.藥明康德.2024年08月10日
2.《靶向補體C3，圣因生物RNAi療法獲批臨床》.醫藥觀(guān)瀾.2024年06月25日
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