2024年Q2財報顯示出了腫瘤學(xué)與免疫學(xué)產(chǎn)品的一個(gè)巨大差異，而且是趨勢越來(lái)越明顯的差異，即腫瘤學(xué)超級重磅藥物基本上是小分子與單抗藥物平分秋色的局面，而免疫學(xué)則基本上成為了單抗和蛋白的天下。

       1. 腫瘤學(xué)與免疫學(xué)重磅藥物模態(tài)分化

       2024年第二季度銷(xiāo)售額前十名的腫瘤學(xué)產(chǎn)品見(jiàn)表1。Keytruda仍然無(wú)可撼動(dòng)地雄霸著(zhù)銷(xiāo)售榜首的位置。腫瘤學(xué)產(chǎn)品前十名中出現了六款小分子藥物的身影，剩下的四個(gè)名額被單抗藥物瓜分（圖1）。從銷(xiāo)售額的層面來(lái)看，得益于Keytruda優(yōu)秀的表現，前十名中的單抗類(lèi)腫瘤學(xué)藥物的銷(xiāo)售額達到136.9億美元，占據62%份額，六款小分子腫瘤學(xué)藥物的銷(xiāo)售總額為84.6億美元，占比38%（圖2）。

       表1. 2024年Q2銷(xiāo)售額排名前十的腫瘤學(xué)產(chǎn)品

       圖1. 2024 Q2腫瘤學(xué)Top10藥物模態(tài)數量圖。

       圖2. 2024 Q2腫瘤學(xué)Top10藥物模態(tài)銷(xiāo)售額。

       與腫瘤學(xué)小分子和單抗藥物幾乎平分秋色形成鮮明對比的是，2024年Q2免疫學(xué)Top10的隊列幾乎完全是單抗和蛋白“溥天之下，莫非王土”的局面（表2）。銷(xiāo)售額排名前十的免疫學(xué)藥物中有7款為單抗類(lèi)藥物，2款為融合蛋白，只有一款小分子藥物躋身該榜單（圖3），即艾伯維的新貴Rinvoq（Upadacitinib）。這款Janus 激酶小分子抑制劑藥物2019年8月才獲得FDA的批準，如今已經(jīng)打進(jìn)免疫類(lèi)藥物銷(xiāo)售額的前十名。在2024年第二季度收獲了14.3億美元的銷(xiāo)售收入，而且同比增長(cháng)高達56%，表現非常強勁。然而Rinvoq在免疫類(lèi)產(chǎn)品中只是一個(gè)孤例，即便我們把榜單擴大到15名，Rinvoq依然是唯一一款小分子免疫藥物，因為11至15名均為單抗類(lèi)藥物（Tremfya（強生，9.1億美元）、Taltz（禮來(lái)，8.2億美元）、Actemra（羅氏，7.4億美元）、Nucala（GSK，6.1億美元）、Simponi（強生， 5.4億美元））。

       從銷(xiāo)售額的角度來(lái)看，作為孤例的小分子藥物Rinvoq的銷(xiāo)售額僅占前十名總額的7%，而蛋白與單抗則分別占據了11%和82%的份額，對小分子免疫藥物形成了壓倒性的優(yōu)勢。

       表2. 2024年Q2銷(xiāo)售額排名前十的免疫學(xué)產(chǎn)品

       圖3. 2024 Q2免疫學(xué)Top10藥物模態(tài)數量圖。

       圖4. 2024 Q2腫瘤學(xué)Top10藥物模態(tài)銷(xiāo)售額。

       2. 腫瘤學(xué)與免疫學(xué)藥物重磅藥物組成成分

       小分子和單抗的陣營(yíng)都可能孕育出免疫學(xué)和腫瘤學(xué)重磅藥物。

       腫瘤學(xué)重磅藥物

       ● 小分子藥物：通常是激酶抑制劑，針對癌細胞生存和增殖所必需的特定突變或通路。例如諾華的imatinib (Gleevec) 和基因泰克的erlotinib (Tarceva)。

       ● 單抗：這些藥物針對癌細胞上的特定抗原。例如默沙東的Keytruda和百時(shí)美施貴寶的Opdivo。

       ● ADCs：小分子藥物和單抗結合的產(chǎn)物，將單抗與細胞毒性藥物結合，提供靶向化療。例如基因泰克的ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla)。

       ● CAR-T細胞療法：涉及修改患者的T細胞，使其能夠更好地識別和攻擊癌細胞。例如Kite Pharma的Yescarta (axicabtagene ciloleucel)。

       免疫學(xué)重磅藥物

       ● 單抗：常用于中和參與自身免疫反應的特定細胞因子或細胞表面蛋白，例如艾伯維的Humira (adalimumab)。

       ● 融合蛋白：工程化的蛋白質(zhì)，通過(guò)模仿天然抑制劑來(lái)抑制免疫反應，例如安進(jìn)/輝瑞的etanercept (Enbrel)。

       ● 小分子藥物：這些藥物包括干擾免疫反應信號通路的JAK抑制劑，例如輝瑞的tofacitinib (Xeljanz)。

       3. 腫瘤學(xué)與免疫學(xué)重磅藥物模態(tài)組成何以出現分化

       腫瘤學(xué)和免疫學(xué)領(lǐng)域的重磅藥物在治療的模式上往往有所不同，這是由于它們所針對的疾病性質(zhì)和所需的作用機制不同所致。他們的主要差異表現在以下幾個(gè)方面：

       ? 靶點(diǎn)特異性：腫瘤學(xué)藥物通常針對癌細胞特有的突變或蛋白質(zhì)，而免疫學(xué)藥物則針對免疫系統的成分以調節其活性。

       ? 作用機制：腫瘤治療可能涉及直接的細胞毒性作用或通過(guò)免疫系統調節來(lái)攻擊癌細胞，而免疫學(xué)治療主要集中在減少不適當的免疫反應。

       ? 治療目標：在腫瘤學(xué)中，目標通常是消除癌細胞或顯著(zhù)減少腫瘤負擔。而在免疫學(xué)中，目標是控制或防止自身免疫和炎癥反應。

       這些差異反映了癌癥與自身免疫疾病的基本病理生理學(xué)差異，以及有效管理這些疾病所需的治療策略。

       免疫學(xué)與腫瘤學(xué)中單克隆抗體和小分子藥物的應用差異可以歸因于與疾病性質(zhì)、所需作用機制以及治療目標相關(guān)的多種因素。

       免疫學(xué)重磅藥物

       ● 靶向特異性和調節

       ? 精確性： 單克隆抗體具有高度的特異性，能夠精確靶向并調節免疫系統的特定成分，如細胞因子或細胞表面受體。在治療自身免疫性疾病時(shí)，這種精確性尤為重要，因為目標是減弱過(guò)度活躍的免疫反應，而不廣泛抑制免疫系統。

       ? 長(cháng)半衰期： 單克隆抗體通常具有較長(cháng)的半衰期，這對于需要持續調節免疫系統的慢性疾病治療非常有利。例如，adalimumab（Humira）和infliximab（Remicade）等藥物通過(guò)靶向TNF-alpha來(lái)減少自身免疫疾病中的炎癥反應。

       ● 作用機制

      ? 阻斷特定通路：?jiǎn)慰箍梢宰钄嗯c疾病病理相關(guān)的特定免疫通路。例如，通過(guò)靶向IL-4受體α，單抗可以有效減少哮喘和特應性皮炎等疾病中的炎癥反應。

      ? 免疫調節：?jiǎn)慰箍梢哉{節免疫檢查點(diǎn)或其他調節通路，以恢復免疫系統的平衡，如靶向IL-8或OX40受體的藥物。

       腫瘤學(xué)重磅藥物

       ● 多樣化的機制和靶點(diǎn)

      ? 廣泛的靶點(diǎn)范圍：小分子藥物可以靶向多種細胞內通路和蛋白質(zhì)，包括參與細胞增殖、凋亡和DNA修復的那些。這種多樣性在腫瘤學(xué)中至關(guān)重要，因為癌細胞通常具有多種突變和失調的通路。

      ? 口服生物利用度：許多小分子藥物可以口服給藥，這相比于單克隆抗體需要的注射給藥更加方便。這可以提高患者的依從性和生活質(zhì)量。

       ● 快速作用和代謝

      ? 快速起效：小分子藥物通常具有較快的起效時(shí)間，這在快速進(jìn)展的癌癥中至關(guān)重要。例如，酪氨酸激酶抑制劑如imatinib（Gleevec）可以迅速抑制致癌激酶的活性。

      ? 代謝靈活性：小分子藥物代謝和排泄更快，便于劑量調整和副作用管理。

       ● 組合療法：

      ? 協(xié)同作用：小分子藥物經(jīng)常與其他療法（包括單克隆抗體和化療）聯(lián)合使用，以實(shí)現協(xié)同效果。例如，將小分子抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑結合，可以增強抗腫瘤反應。

       總的來(lái)說(shuō)，單抗的精確性、特異性和持續作用使其在調節自身免疫疾病的免疫系統中表現出色。小分子藥物的多樣性、快速作用以及能夠靶向廣泛細胞內通路的特性，使其在癌癥治療中至關(guān)重要。這種差異反映了自身免疫疾病與癌癥之間不同的治療需求和生物學(xué)復雜性，推動(dòng)了免疫學(xué)中優(yōu)先使用單克隆抗體，而腫瘤學(xué)中則偏好小分子藥物。

       4. 小分子藥物在免疫療法開(kāi)發(fā)中是否成為明日黃花

       免疫學(xué)領(lǐng)域的趨勢確實(shí)顯示出單抗和其他生物制劑在逐漸取代小分子藥物。這一變化可以歸因于以下幾個(gè)因素：

       ● 療效和特異性：

       前文提到，單抗體具有高度的特異性，能夠精確靶向并調節免疫系統的特定成分，這種屬性在治療自身免疫性疾病時(shí)尤為重要。

       ● 生物類(lèi)似藥的競爭

       生物類(lèi)似藥的推出表明單抗市場(chǎng)非常強勁。新上市的生物類(lèi)似藥不僅將奪取品牌生物制劑的市場(chǎng)份額，其相對低廉的價(jià)格也同樣可能侵蝕小分子免疫藥物的銷(xiāo)售額。

       ● 新批準和新適應癥

       像賽諾菲的Dupixent這樣的單抗持續獲得FDA批準用于額外的適應癥，進(jìn)一步鞏固了這些單抗藥物的市場(chǎng)地位。

       ● 開(kāi)發(fā)商投資意愿

       制藥公司正在大力投資于生物制劑的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化，因為這些藥物具有高效性并能夠獲得高定價(jià)。公司將其研發(fā)管線(xiàn)重點(diǎn)放在生物制劑上，這些藥物有望帶來(lái)高回報并享有更長(cháng)的價(jià)格決定期。

       ● 小分子藥物的挑戰

      ? 免疫調節的復雜性： 免疫調節的復雜性通常需要生物制劑所具備的高特異性和定制化作用，而小分子藥物可能無(wú)法如此有效地實(shí)現這些功能。

      ? 法規和開(kāi)發(fā)難題： 開(kāi)發(fā)能夠安全有效地調節免疫系統且無(wú)脫靶效應或毒性的小分子藥物極具挑戰性，這導致生物制劑在這一治療領(lǐng)域中更受青睞。

       盡管小分子藥物將在免疫學(xué)領(lǐng)域繼續發(fā)揮作用，尤其是在口服給藥和快速起效具有優(yōu)勢的領(lǐng)域，但趨勢表明單抗和其他生物制劑將在免疫學(xué)的重磅藥物市場(chǎng)中占據主導地位。生物制劑的精確性、高效性以及有利的市場(chǎng)動(dòng)態(tài)正推動(dòng)這一轉變，使得小分子藥物在免疫學(xué)領(lǐng)域的重磅藥物中變得越來(lái)越罕見(jiàn)。

       雖然生物制劑主導免疫學(xué)重磅藥物已經(jīng)成為了不爭的事實(shí)，但小分子藥物似乎并沒(méi)有成為徹底的明日黃花。它們的內在優(yōu)勢仍然可以使小分子藥物成為免疫學(xué)領(lǐng)域的重要組成，就像Rinvoq的表現那樣。小分子藥物持續優(yōu)勢可以表現在以下幾個(gè)方面：

      ? 口服生物利用度： 小分子藥物通常可以口服給藥，具有更高的患者便利性和依從性。這在慢性病和需要長(cháng)期治療的疾病中尤為重要。

      ? 細胞內靶點(diǎn)： 小分子藥物能夠進(jìn)入細胞內部，靶向細胞內的蛋白質(zhì)和信號通路。

      ? 快速起效和靈活性： 小分子藥物通常具有快速的起效時(shí)間，并且由于其代謝和排泄速度較快，可以更靈活地調整劑量，這在治療某些急性或快速進(jìn)展的疾病時(shí)尤其有用。

      ? 開(kāi)發(fā)成本和時(shí)間： 相比于生物制劑，小分子藥物的開(kāi)發(fā)成本和時(shí)間通常較低。生物制劑的開(kāi)發(fā)往往涉及復雜的生物工程和生產(chǎn)過(guò)程，而小分子藥物的合成更為直接，允許更快的藥物開(kāi)發(fā)周期。

       盡管生物制劑目前在免疫療法中占據主導地位，但小分子藥物仍然在不斷創(chuàng )新，探索新的治療途徑。例如，小分子免疫調節劑正在研究中，試圖通過(guò)調節特定的免疫信號通路來(lái)增強或抑制免疫反應。這類(lèi)藥物可能在未來(lái)的免疫療法中發(fā)揮更大的作用。

       此外，小分子藥物與生物制劑的組合療法正在成為一種有前途的策略。這種組合可以充分利用兩類(lèi)藥物的優(yōu)勢，例如，通過(guò)小分子藥物快速靶向細胞內通路，同時(shí)使用生物制劑調節特定的免疫反應，從而實(shí)現更為全面的治療效果。

       5. 小分子藥物在腫瘤學(xué)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)中的未來(lái)

       盡管單抗和細胞療法等生物制劑在癌癥治療中日益突出，小分子藥物在腫瘤學(xué)領(lǐng)域的前景依然廣闊。這是由小分子腫瘤學(xué)藥物內在的優(yōu)勢所決定的：

       ● 靶向細胞內通路

       小分子藥物能夠穿透細胞膜，靶向細胞內的蛋白質(zhì)和通路，而這些是較大的生物制劑往往無(wú)法接觸到的。這種能力對于抑制激酶、轉錄因子以及其他與癌細胞增殖和生存有關(guān)的細胞內靶點(diǎn)至關(guān)重要。

       ● 口服給藥

       許多小分子藥物可以制成口服劑型，相較于可注射的生物制劑，提供了更大的便利性，并提高了患者的依從性。這對需要長(cháng)期治療的慢性癌癥尤其有利。

       ● 快速開(kāi)發(fā)和審批

       與生物制劑相比，小分子藥物的開(kāi)發(fā)和監管審批過(guò)程通常更快，因為生物制劑通常需要更復雜的生產(chǎn)和驗證過(guò)程。這可以加速新療法的上市。

       ● 精準醫療

       基因組學(xué)和分子生物學(xué)的進(jìn)步正在推動(dòng)小分子藥物的發(fā)展，這些藥物可以靶向癌細胞中的特定基因突變和分子異常。

       ● 組合療法

       小分子藥物越來(lái)越多地與其他治療方法結合使用，包括免疫療法和傳統化療，以增強療效并克服耐藥性。例如，將小分子抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑結合使用，可以改善抗腫瘤反應。

       ● 下一代抑制劑

       針對以前被認為是“不可藥物化”蛋白質(zhì)（如KRAS）的下一代小分子抑制劑的開(kāi)發(fā)是一個(gè)重要的研究領(lǐng)域。小分子藥物在共價(jià)抑制劑、分子膠和PROTACs等領(lǐng)域的開(kāi)發(fā)為小分子腫瘤學(xué)產(chǎn)品開(kāi)拓了嶄新的天地。

       ● 表觀(guān)遺傳調節劑

       小分子藥物能夠調節表觀(guān)遺傳調控因子，如組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑和DNA甲基轉移酶抑制劑，正在探索其逆轉癌細胞中異常基因表達模式的潛力。

       小分子藥物在腫瘤學(xué)中的未來(lái)前景光明，這得益于其獨特的優(yōu)勢、持續的創(chuàng )新以及癌癥治療領(lǐng)域不斷演變的格局。盡管生物制劑和其他先進(jìn)療法將繼續發(fā)揮重要作用，但小分子藥物仍將是腫瘤治療武器庫中的關(guān)鍵組成部分，為各種癌癥提供靶向性、便利性和有效的治療選擇。

       6. 展望

       展望未來(lái)，小分子藥物和單克隆抗體在腫瘤學(xué)與免疫學(xué)中的應用將繼續朝著(zhù)高度專(zhuān)業(yè)化和分化的方向發(fā)展。小分子藥物在腫瘤學(xué)中的角色將更加集中于精準靶向特定基因突變和信號通路，尤其是在癌癥中難以利用大分子藥物直接靶向的細胞內過(guò)程。這類(lèi)藥物在克服耐藥性和開(kāi)發(fā)組合療法方面也將發(fā)揮更大的作用，進(jìn)一步推動(dòng)個(gè)性化癌癥治療的發(fā)展。

       與此同時(shí)，單克隆抗體在免疫學(xué)領(lǐng)域的主導地位將進(jìn)一步鞏固和擴展。未來(lái)，單抗藥物將更加多樣化和復雜化，如雙特異性抗體和抗體藥物偶聯(lián)物，將繼續優(yōu)化其在自身免疫病和炎癥性疾病中的應用。由于單抗能夠精確調節免疫系統的特定成分，它們在治療復雜免疫紊亂方面的潛力將不斷擴大。此外，基于單抗的創(chuàng )新療法，如融合蛋白和新型免疫調節劑，也將在免疫學(xué)中占據更重要的地位。

       隨著(zhù)這兩類(lèi)藥物在各自領(lǐng)域內的持續發(fā)展，腫瘤學(xué)和免疫學(xué)中的治療方法將更加個(gè)性化和精準。未來(lái)的治療策略可能會(huì )越來(lái)越依賴(lài)于這種模式的分化趨勢，通過(guò)結合小分子藥物和單克隆抗體的優(yōu)勢來(lái)開(kāi)發(fā)更為有效和耐受性更好的聯(lián)合治療方案，從而為患者提供更全面的治療選擇。

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