2024年8月12日——加科思藥業(yè)宣布其自主研發(fā)的SHP2抑制劑JAB-3312臨床前研究成果在學術界具有聲望的期刊《Journal of Medicinal Chemistry》發(fā)表。在文章中，加科思首次公開JAB-3312的結構，指出JAB-3312與其它SHP2抑制劑的結合口袋有顯著不同，并定義了SHP2的新變構位點。
圖片來源：加科思官微
在這篇文章中，加科思的研究團隊詳述了分子設計過程中的關鍵思路和實驗結果。研究團隊在確認新變構位點可利用的額外口袋后構建了全新的分子骨架。在針對新設計的分子和SHP2蛋白的共結晶分析中發(fā)現(xiàn)，新設計的分子能更好地結合到新發(fā)現(xiàn)的變構位點，強化了此類分子對SHP2的結合和抑制活性。研究團隊在關注對SHP2抑制能力的同時，迭代優(yōu)化分子的其它藥代動力學參數(shù)，最終優(yōu)化得到了各項參數(shù)均衡的高效SHP2抑制劑JAB-3312。
JAB-3312表現(xiàn)出了對SHP2變構位點更高的親和力，以及更強的SHP2磷酸酶抑制活性。JAB-3312在臨床前試驗中相比其它SHP2抑制活性強20余倍，使得其在所有被用于臨床試驗的SHP2抑制劑中所需的藥物劑量最低（1-4毫克，每日一次）。
加科思董事長兼CEO王印祥博士表示：“人體內約有180個和疾病相關的蛋白磷酸酶，但目前沒有一款被成功開發(fā)成藥，因此蛋白磷酸酶被貼上‘難成藥靶點’標簽。JAB-3312是全球唯一進入三期注冊性臨床試驗的蛋白磷酸酶抑制劑，也是唯一的二代SHP2抑制劑。SHP2的突破不僅提供了巨大的臨床價值，更具有重大的科學意義，為日后更多的蛋白磷酸酶抑制劑的開發(fā)提供了參考。我們希望通過此次文章發(fā)布，以及我們正在進行的KRAS G12C抑制劑與SHP2抑制劑聯(lián)合用藥試驗極具前景的臨床數(shù)據(jù)，為所有SHP2抑制劑的開發(fā)者以及更廣泛的蛋白磷酸酶研究者帶來信心。”
加科思于2018年啟動SHP2抑制劑的臨床開發(fā)，在各大國際腫瘤學會議上陸續(xù)公布的臨床試驗結果數(shù)據(jù)在業(yè)界引發(fā)了較大的反響。根據(jù)加科思在2024年6月的美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，glecirasib與JAB-3312聯(lián)合用藥用于KRAS G12C突變的一線非小細胞肺癌確認客觀緩解率（cORR）為64.7%（66/102），中位無進展生存期（mPFS）為12.2個月。最優(yōu)劑量組為每日800毫克glecirasib與2毫克JAB-3312聯(lián)用（JAB-3312給藥一周，停藥一周）確認客觀緩解率（cORR）為77.4%（24/31），54.8%（17/31）的患者腫瘤縮小超過50%，達到深度緩解。從安全性數(shù)據(jù)來看，在全部研究患者中，三級或四級治療相關不良事件（TRAE）的比例為43.8%，無治療相關的死亡，整體安全性可控。
關于JAB-3312
JAB-3312是一種高選擇性的SHP2抑制劑，具有同類最 佳潛力。加科思目前正在中國和美國進行多項JAB-3312的臨床試驗，包括和KRAS G12C抑制劑glecirasib等項目的聯(lián)合用藥試驗。JAB-3312是全球唯一進入三期試驗的SHP2抑制劑，與glecirasib聯(lián)用一線治療KRAS G12C突變的三期臨床試驗正在進行。
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