NK細胞是先天免疫系統(tǒng)的一部分，NK細胞通過激活和抑制其表面與環(huán)境（包括靶細胞）相互作用的受體來調節(jié)其活性。這種平衡使NK細胞能夠識別并殺死異常細胞，同時抑制對正常組織的細胞毒性反應，從而提供一組免疫效應細胞來防御癌癥和病毒感染的細胞。
在過去的十年里，細胞療法在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中顯示出巨大的前景，在各種B細胞驅動的自身免疫性疾病中也得到了許多研究。
近日，生物科技公司Artiva Biotherapeutics（Nasdaq：ARTV）宣布了首次公開募股定價。Artiva致力于為患有毀滅性自身免疫性疾病和癌癥的患者開發(fā)有效、安全、可及的細胞療法。所有普通股股份均由Artiva發(fā)行。在扣除承銷折扣和傭金以及Artiva應付的估計發(fā)行費用之前，Artiva從此次發(fā)行中獲得的總收益預計約為1.67億美元。
免疫系統(tǒng)的一大重要角色就是攻擊病原體，但知道何時退出攻擊狀態(tài)也尤為重要。如果免疫細胞將人體自身組織視為威脅，它們就會攻擊正常的細胞從而造成傷害。自身免疫性疾病的特征是免疫耐受喪失、高度慢性、高發(fā)病率、高死亡率。
50多年來，研究人員一直在嘗試馴服自身免疫性疾?。ɡ?型糖尿病、狼瘡和多發(fā)性硬化癥）。大多數(shù)已批準的療法都抑制的是整個免疫反應，并且傳統(tǒng)的免疫抑制或靶向疾病調節(jié)療法（DMT）通常需要反復給藥。這雖然可以在一定程度上緩解癥狀，但會增加人們感染的風險甚至引發(fā)癌癥。
免疫學家一直希望能夠找到恢復免疫系統(tǒng)忽略體內抗原的方法，同時適當?shù)毓裟切┎粚儆隗w內的抗原。也有研究人員試圖有選擇性地清除有問題的細胞，或者引入經過設計的針對這些細胞的抑制性免疫細胞。
近年來，新型細胞療法，包括間充質基質細胞（MSC）、嵌合抗原受體T細胞（CART）和調節(jié)性T細胞（Treg），已成功應用于治療自身免疫性疾病。
NK細胞可以自然地與抗體協(xié)同工作，不失為細胞治療中的新秀?？贵w首先與患病細胞上的靶標結合，然后通過細胞表面受體CD16與NK細胞結合，CD16與抗體結合以產生ADCC（抗體依賴性的細胞介導的細胞毒作用，antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity）反應。
與CAR-T細胞療法和其他細胞療法中使用的T細胞相比，NK細胞往往更具有優(yōu)勢，因為它們可以用作同種異體療法。也就是說，來自同一個供體的NK細胞可以給一個或多個患者使用，而不需要進行基因編輯或其他基因操作。
不過，NK細胞治療領域最大的技術挑戰(zhàn)之一是大規(guī)?？蓴U展的“工業(yè)化”制造工藝。大規(guī)?？蓴U展意味著能夠生產足夠的產品，每年治療數(shù)萬名患者，換句話說，需要數(shù)百萬億個NK細胞。工業(yè)化意味著產品具有良好的特性，具有批次間和供體間一致性，可以高效生產。
AlloNK®（別稱AB-101）是Artiva公司一個尖端的研發(fā)項目，它是一種同種異體、即用型、非轉基因、冷凍保存的NK細胞治療候選藥物，可以增強單克隆抗體的抗體依賴性細胞毒性作用，從而驅動B細胞耗竭。AlloNK目前正在進行系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床試驗，適用于患有或不患有狼瘡腎炎的患者。
AlloNK也在進行一項研究者發(fā)起的針對多種自身免疫適應癥的籃子試驗（Basket Trial）。此外，研究人員也在評估將其用于治療非霍奇金淋巴瘤，以及與Affimed的先天細胞接合劑Acimtamig聯(lián)合治療復發(fā)/難治性CD30陽性淋巴瘤患者。
圖1. AlloNK療法示意圖（圖源：公開資料整理）
針對B細胞導向的自體CAR T細胞療法的研究表明，狼瘡等自身免疫性疾病中B細胞的深度耗竭會導致“免疫重置（immune reset）”和完全持久的反應。NK細胞與抗體結合的療法則可以克服自體CAR-T療法的諸多固有缺點：
1. 自體CAR-T需要定制化處理，需要進行基因工程，不能實現(xiàn)“即用”。
2. 與CAR-T療法相比，NK細胞療法的不良反應發(fā)生率和嚴重程度更低，例如細胞因子釋放綜合征和神經毒性更低。
3. 作為一種非轉基因細胞治療候選藥物，AlloNK沒有顯示出繼發(fā)性惡性腫瘤的潛在風險。而在CAR的細胞療法中卻觀察到了這種風險。
早在今年2月22日，美國FDA就授予了AlloNK快速通道資格（Fast Track Designation, FTD），用于聯(lián)合利妥昔單抗或奧比努珠單抗治療狼瘡性腎炎。Artiva之前已獲得FDA對AlloNK與利妥昔單抗聯(lián)合治療狼瘡性腎炎的新藥臨床研究申請（IND）的批準，這標志著同種異體即用型NK細胞療法在自身免疫性疾病中的首次IND批準。
Artiva的產品線還包括針對實體癌和血液癌的CAR-NK候選藥物。作為通過與單克隆抗體或NK接合劑結合靶向NK細胞的替代方案，可以添加針對特定靶抗原的嵌合抗原受體（CAR）直接靶向NK細胞。這需要對NK細胞進行基因改造來實現(xiàn)，此外還可以添加細胞因子轉基因，進一步增強這些CAR-NK細胞的活性和持久性。
圖2. Artiva的細胞治療管線（圖源：公開資料整理）
Artiva構建了一個完善而強大的工業(yè)化生產平臺，目前已經支持了超過35個臨床規(guī)模批次的細胞生產。這個平臺基于預選的臍帶血、專有的工程飼養(yǎng)細胞和精心挑選的培養(yǎng)基，實現(xiàn)了強勁的細胞擴增，且不會耗竭。在這些生產批次中，細胞顯示出批次間和供體間的高度一致性，這對任何同種異體即用型產品都是必不可少的。
圖3. Artiva的生產平臺（圖源：公開資料整理）
編者按：
在自身免疫性疾病療法研發(fā)領域，創(chuàng)新型細胞療法的理論基礎和臨床經驗不斷發(fā)展，不斷匯集富有成效的多學科合作。同時，科學研究對于闡明疾病中功能失調免疫系統(tǒng)的臨床改善和控制機制，以及考慮短期毒性和長期風險都非常重要。像Artiva這樣具有堅實研發(fā)積累和強勁生產能力的創(chuàng)新型公司會繼續(xù)獲得資本的青睞。
參考來源：
1. NK Cell Therapies: How Artiva Biotherapeutics Leverages Its "Manufacturing First" Approach. April 24, 2024
2. https://www.artivabio.com/
3. Greco, Raffaella, et al. "Innovative cellular therapies for autoimmune diseases: expert-based position statement and clinical practice recommendations from the EBMT practice harmonization and guidelines committee." EClinicalMedicine 69 (2024).
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
