疾病控制率近90%，RMC-6236能否實(shí)現對KRAS的“通殺”？

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作者：四月的雨來(lái)源：藥渡

2024-07-24

KRAS靶點(diǎn)在癌癥領(lǐng)域可謂是“大名鼎鼎”，據統計，在所有腫瘤中，RAS突變導致的腫瘤約占30%，而其中KRAS突變的比例高達85%，KRAS故被稱(chēng)為“靶點(diǎn)之王”。

摘要:從“臭名昭著(zhù)”到爭相布局

但KRAS一度是“不可成藥”靶點(diǎn)，直至2021年安進(jìn)的KRAS G12C抑制劑Lumakras獲批，才徹底撕碎KRAS“不可成藥”的標簽，如今KRAS靶點(diǎn)已成為眾多企業(yè)爭相布局的寵兒。

但是由于KRAS G12C抑制劑只能針對該種突變的癌癥患者，對于其他突變或者野生型的患者并不適用，那么能否有一款藥物能否對所有KRAS進(jìn)行“通殺”呢？

由Revolution Medicines所研發(fā)的RMC-6236即有可能實(shí)現該壯舉。

近日由Revolution所研發(fā)的RMC-6236完成臨床1期試驗并公布臨床結果，結果顯示，RMC-6236可延長(cháng)KRAS G12X突變患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）達8.1個(gè)月，疾病控制率（DCR）更是高達近90%。

RMC-6236疾病控制率近90%，即將進(jìn)入臨床3期階段

RMC-6236是由Revolution研發(fā)的一種首創(chuàng )的、針對多種RAS突變和野生型RAS的三復合物抑制劑，它與細胞內伴侶蛋白親環(huán)蛋白A結合，產(chǎn)生抑制性二元復合物，該復合物再與活性GTP結合的RAS來(lái)形成三元復合物，并通過(guò)破壞與效應物的相互作用來(lái)抑制RAS信號傳導。

臨床數據顯示，RMC-6236作為治療PDAC的二線(xiàn)藥物時(shí)，帶有KRAS G12X以及任何RAS突變患者的中位PFS分別達到8.1以及7.6個(gè)月，而目前大多數藥物的基準中位數僅為2.0-3.5個(gè)月。

圖1 RMC-6236作為二線(xiàn)藥物治療PDAC時(shí)PES數據

（圖片來(lái)源：參考文獻1）

當RMC-6236作為KRAS G12X患者三線(xiàn)以上治療藥物時(shí)，患者的中位PFS為4.2個(gè)月，過(guò)往試驗中，此基準中位數僅為僅為1.9個(gè)月。

圖2 RMC-6236作為三線(xiàn)以上藥物治療PDAC時(shí)PES數據

（圖片來(lái)源：參考文獻1）

在接受RMC-6236治療14周以上的PDAC患者中，帶有KRAS G12X與任何RAS突變患者的客觀(guān)緩解率（ORR）分別為20%以及21%，疾病控制率（DCR）分別為87%以及88%，而在過(guò)往試驗中，PDAC患者的ORR基準中位數僅為9%。

在接受RMC-6236治療20周以上的PDAC患者中，帶有KRAS G12X與任何RAS突變患者的客觀(guān)緩解率（ORR）分別為27%以及26%，在過(guò)往試驗中，PDAC患者的ORR基準中位數同樣僅為9%。

圖3 RMC-6236治療PDAC患者療效

（圖片來(lái)源：參考文獻1）

除此以外，在接受RMC-6236治療帶有KRAS G12X與任何RAS突變患者的中位總生存期（OS）尚未達到目標，在過(guò)往試驗中，PDAC患者的OS基準中位數為6.1-6.9個(gè)月。

圖4 RMC-6236治療PDAC患者療效

（圖片來(lái)源：參考文獻1）

RMC-6236的臨床3期試驗預計將在2024年下半年啟動(dòng)，2026年H1將會(huì )有PFS的結果，2027年H1將有OS的結果。

圖5 RMC-6236臨床3期試驗計劃

（圖片來(lái)源：參考文獻1）

由臨床1期數據可以看出，在治療PDAC中，RMC-6236的中位PFS、客觀(guān)緩解率（ORR）以及疾病控制率（DCR）數據皆遠高于過(guò)往同類(lèi)試驗的基準中位數，尤其是DCR更是高達近90%。

除RMC-6236外，當今全球在研泛KRAS抑制劑狀況如何？

全球泛KRAS抑制劑在研盤(pán)點(diǎn)

泛KRAS抑制劑的研發(fā)目前尚處于早期階段，當前全球在研的泛KRAS抑制劑共有多款，但是均處于臨床前或早期臨床階段，下表1為部分在研管線(xiàn)。

表1 全球針對多個(gè)KRAS突變的泛KRAS抑制劑在研管線(xiàn)

1、全球首款KRASmulti抑制劑---JAB-23400

JAB-23400是由加科思所研發(fā)的一款口服KRAS抑制劑，在體內和體外均具有較好的抗癌效果。JAB-23400能夠同時(shí)抑制KRAS 激活與非激活狀態(tài)，同時(shí)對HRAS、NRAS無(wú)抑制作用。臨床前數據顯示其在KRAS G12D、G12V和 G13D等突變的體內藥效模型中觀(guān)察到腫瘤消退，與西妥昔單抗聯(lián)用療效明顯，腫瘤縮小趨勢優(yōu)于單獨療法。

2、YL-17231

YL-17231為KRAS突變型口服小分子藥物，能與KRAS的switch II區結合。前期研究發(fā)現，YL-17231對KRAS突變體有很好的抑制作用，尤其是對KRAS基因，如G12C,G12D,G12V,G13D,G12,G12R,G12A等。

3、mRNA-5671

由Moderna開(kāi)發(fā)的mRNA-5671能在體內產(chǎn)生大量的抗原，引導T細胞尋找并攻擊表達4種關(guān)鍵KRAS突變體G12C、G12D、G12V和G13D的細胞。

4、BI-2865

由勃林格殷格翰與MSKCC合作開(kāi)發(fā)的BI-2865作為泛KRAS抑制劑，能阻斷G12A/C/D/F/V/S、G13C/D、V14I、L19F、Q22K、D33E、Q61H、K117N 和A146V/T等16種KRAS突變蛋白，可有效阻斷肺癌、結腸癌以及胰腺癌細胞的生長(cháng)。

KRAS基因突變高發(fā)且有多種亞型，例如在胰腺癌中，KRAS突變占比高達 90%，而在KRAS突變中G12D突變占比最高，約39.71%，G12V和G12R突變占比分別為31.68%及17.77%。為了應對KRAS基因的多種突變類(lèi)型，開(kāi)發(fā)泛KRAS抑制劑將成為有力的應對手段之一。

除此以外，泛KRAS抑制劑又有哪些其余優(yōu)勢？KRAS抑制劑作為曾經(jīng)的“不可成藥”靶點(diǎn)，又有哪些研發(fā)難點(diǎn)？

泛KRAS抑制劑優(yōu)勢及研發(fā)難點(diǎn)

KRAS是最常突變的致癌基因，30%的癌癥患者都存在KRAS基因的突變。然而KRAS基因雖然是最常見(jiàn)的致癌基因，但是在研發(fā)的道路上卻困難重重，全球科學(xué)家歷經(jīng)近四十年的研究才終于攻破KRAS的大門(mén)。2021年，安進(jìn)的KRAS G12C抑制劑Lumakras獲FDA加速批準，至此才標志著(zhù)KRAS“不可成藥”的標簽被徹底擊碎。

那么相比于目前已獲批的Lumakras等藥物，泛KRAS抑制劑具有哪些優(yōu)勢？

（1）泛KRAS抑制劑可以治療患者群體更為廣泛，尤其是不能從已獲批KRAS抑制劑獲益的患者；

（2）泛KRAS抑制劑更利于治療攜帶多種KRAS突變體的患者，并且有利于克服耐藥性的產(chǎn)生。

很長(cháng)的時(shí)間內，KRAS都被認為是“不可成藥”的靶點(diǎn)，而KRAS靶點(diǎn)被認為是不可成藥的原因主要有一下三大因素：

（1）由于突變的KRAS與正常的KRAS具有高度同源性，因此很難設計出具有高度選擇性的KRAS抑制劑；

（2）KRAS蛋白對GTP的親和力非常強，且細胞內的GTP濃度高，這使得GTP競爭性抑制劑的開(kāi)發(fā)變可行性不高；

（3）KRAS蛋白的結構中，KRAS蛋白呈光滑的球形結構，缺乏藥物結合位點(diǎn)，存在“不可成藥”特性。

雖然KRAS抑制劑的開(kāi)發(fā)困難重重，但是KRAS抑制劑的市場(chǎng)前景廣闊，根據DelveInsight的分析，KRAS抑制劑的市場(chǎng)規模到2032年可達到百億美元。

小結

RAS是首個(gè)被發(fā)現的人類(lèi)癌基因，主要有KRAS，HRAS和NRAS三種亞型。RAS突變引發(fā)的癌癥約占人類(lèi)癌癥的30%，其中KRAS基因突變占RAS基因突變總數的85%，因此，KRAS也被譽(yù)為癌癥治療的“靶點(diǎn)之王”。

隨著(zhù)科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，KRAS先是撕碎“不可成藥”標簽，如今RMC-6236臨床1期數據優(yōu)異，在泛KRAS抑制劑的方向上也不斷前進(jìn)，期待全球首款泛KRAS抑制劑的獲批。

參考文獻