7月4日，Epizyme/和黃醫藥遞交的「氫溴酸他澤司他片」的5.1類(lèi)進(jìn)口申請獲CDE受理。他澤司他（tazemetostat，Tazverik/達唯珂）是Epizyme開(kāi)發(fā)的一款強效、口服EZH2抑制劑，目前已在美國獲批多項適應癥：16歲及以上不能完全切除的轉移性或局部晚期上皮樣肉瘤；至少接受兩次全身治療、EZH2突變陽(yáng)性的成人復發(fā)或難治性(R/R)濾泡性淋巴瘤(FL)；沒(méi)有令人滿(mǎn)意的替代治療方案的成人R/R FL。
2021年8月，和黃醫藥與Epizyme公司達成合作，獲得他澤司他在大中華區（包括中國大陸、中國香港、中國澳門(mén)和中國臺灣地區）的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化授權。2022年5月，他澤司他的臨床急需進(jìn)口藥品申請獲海南省衛生健康委員會(huì )和海南省藥品監督管理局批準，用于治療某些上皮樣肉瘤和濾泡性淋巴瘤患者。2024年6月，他澤司他被CDE納入優(yōu)先審評，用于EZH2 突變陽(yáng)性且既往接受過(guò)至少兩種系統性治療的復發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤成人患者。
關(guān)于EZH2及其抑制劑進(jìn)展
表觀(guān)遺傳調控因子PcG蛋白（PcG）以多梳抑制復合物(PRC) 的形式參與染色質(zhì)基因表觀(guān)遺傳負性調控，發(fā)揮轉錄抑制作用。EZH2，即果蠅Zeste增強子同源物2，是多梳蛋白抑制復合體2（PRC2）的核心亞基，具有組蛋白甲基轉移酶活性，主要參與組蛋白H3第27位賴(lài)氨酸殘基（H3K27）的三甲基化修飾，從而發(fā)揮轉錄抑制作用。
正常的EZH2表達在細胞密度維持、干細胞自我更新、細胞周期調節以及腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著(zhù)重要的作用。研究發(fā)現，EZH2 在胃癌、乳腺癌、頭頸癌、血液系統惡性腫瘤等多種腫瘤中過(guò)表達，且其表達與腫瘤預后存在相關(guān)性。
EZH2的過(guò)表達被證實(shí)可通過(guò)多種作用機制來(lái)促進(jìn)癌癥的發(fā)生和進(jìn)展，如沉默腫瘤抑制基因的表達、促進(jìn)參與細胞增殖和存活的基因表達等等。此外，EZH2還被證明可通過(guò)調節參與上皮-間質(zhì)轉化的基因表達來(lái)促進(jìn)癌癥轉移，上皮-間質(zhì)轉化是癌細胞獲得遷移和侵襲特性的過(guò)程。
EZH2被認為是表觀(guān)遺傳學(xué)領(lǐng)域腫瘤藥研發(fā)的潛力靶點(diǎn)。據不完全統計，全球已批準兩款治療腫瘤的EZH2抑制劑，即第一三共的Ezharmia（valemetostat）、和黃醫藥/Epizyme的Tazverik （他澤司他）。其中Ezharmia是全球首個(gè)獲批的EZH1/2雙重抑制劑,已在日本獲批兩項適應癥：復發(fā)或難治性成人T細胞白血病/淋巴瘤 (ATL)和復發(fā)或難治性成人外周T細胞淋巴瘤(PTCL)。
此外，目前全球還有多款在研EZH2抑制劑，其中恒瑞醫藥的SHR2554進(jìn)展最快，其Vs西達本胺治療T細胞淋巴瘤的臨床試驗已進(jìn)入3期階段。SHR2554是恒瑞開(kāi)發(fā)的一款新型、高效、選擇性口服EZH2抑制劑，可選擇性抑制野生型和突變型EZH2酶活性，其復發(fā)或難治的外周T細胞淋巴瘤（PTCL）適應癥被CDE納入突破性治療程序。
現有研究結果顯示：每天2次350mg給藥SHR2554安全性良好，對包括復發(fā)難治PTCL和濾泡性淋巴瘤（FL）在內的多種淋巴瘤中顯示出良好的抗腫瘤活性；2期推薦劑量下，60.7%的復發(fā)難治PTCL獲得緩解，預估中位PFS為11.1個(gè)月。
值得一提的是，2023年2月，恒瑞醫藥將SHR2554在大中華區（包括中國內地、中國香港、中國澳門(mén)及中國臺灣）以外的全球開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權利獨家授權給美國Treeline 公司，交易總額超7億美元，首付款1100萬(wàn)美元。
信諾維自主研發(fā)的XNW5004處于2期臨床，它是一種特異的、靶向EZH2的底物競爭性的小分子藥物。臨床前試驗結果顯示：XNW5004單用或與包括PD-1抗體在內的其他藥物聯(lián)用在多種血液瘤和實(shí)體瘤腫瘤模型中顯示出卓越的抗腫瘤療效和安全性。在1期臨床試驗中，XNW5004顯示出優(yōu)于同類(lèi)EZH2選擇性抑制劑的療效和安全性。2023年4月，信諾維與默沙東就XNW5004聯(lián)用KEYTRUDA®（帕博利珠單抗）治療晚期實(shí)體瘤達成臨床試驗合作協(xié)議。
海和藥物與上海藥物所合作開(kāi)發(fā)的HH2853也處于2期臨床，它是一款強效、高選擇性EZH1/2雙重小分子抑制劑。臨床前研究顯示：HH2853能強效抑制細胞內的整體H3K27me3水平，在PTCL、含有EZH2突變的彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）以及含有SWI/SNF復合物亞基突變的多種實(shí)體瘤模型中，HH2853均顯示強效的體內外抗腫瘤活性，且在同等劑量下，HH2853抗腫瘤活性與tazemetostat相比更優(yōu)。1期臨床數據顯示：HH2853具有良好的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)特征，并在多瘤種中展示出初步療效。
輝瑞開(kāi)發(fā)的PF-06821497處于1期臨床，是一款口服、選擇性EZH2抑制劑，被開(kāi)發(fā)用于治療晚期惡性腫瘤，如小細胞肺癌、去勢抵抗性前列腺癌、FL。2024年6月，PF-06821497在國內遞交的臨床試驗申請獲CDE受理。
除了小分子EZH2抑制劑，目前已有企業(yè)在開(kāi)發(fā)EZH2降解劑。2024年5月，南京正濟醫藥公布了一類(lèi)新型EZH2 PROTAC降解劑，用于治療淋巴瘤和惡性橫紋肌瘤。
總結
相較其他表觀(guān)遺傳學(xué)靶點(diǎn)，EZH2已取得小小成功，已上市的2款藥物已在淋巴瘤和上皮樣肉瘤中得到驗證。我國藥企也積極開(kāi)發(fā)EZH2抑制劑，其中恒瑞醫藥SHR2554進(jìn)展相對較快，并獲得國外藥企的認可。若順利，SHR2554或成為下一款獲批的EZH2抑制劑。此外，EZH2抑制劑還有望治療前列腺癌等實(shí)體瘤。
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