不及格也發(fā)畢業(yè)證？罕見病DMD基因療法怎么批

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作者：哥哈骎來源：藥渡網

2024-07-03

FDA對于罕見病基因療法的監(jiān)管靈活性和尺度把握，已經成為了行業(yè)關注的焦點話題。而這個話題的熱度，將在今年持續(xù)增溫。兩款未實現主要終點的DMD基因療法和Elevidys，為FDA的罕見病基因療法審批靈活性提供了兩道難題。

01 DMD療法Viltepso驗證性試驗失敗

日本制藥商Nippon Shinyaku日前表示，他們的杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）藥物Viltepso在一項安慰劑對照驗證性試驗中未能達到其主要終點。研究結束時，接受藥物治療的兒童可以更快地從地板上站起來，但接受安慰劑的兒童也能從地板上站起來。各組之間沒有統(tǒng)計學上的顯著差異。Viltepso在2020年8月12日得到了FDA的加速批準。

圖1.Viltolarsen知識圖譜（圖源：藥渡數據）

盡管Nippon沒有公布詳細數據，但這次試驗失敗卻尤其值得注意。這是因為試驗藥物Viltepso屬于存在爭議的exon-skipper類型。DMD是由一種dystrophin基因的突變所導致dystrophin蛋白生成缺陷為病理的。Exon-skipper類型的藥物目的在于增加患者的dystrophin蛋白數量。但此類藥物只會略微增加dystrophin蛋白的水平，在臨床益處方面未能得到大型安慰劑對照研究的證實。

02 Viltepso失敗帶給DMD療法開發(fā)的影響

Sarepta于2016年獲得了Exon-skipper藥物Exondys 51（eteplirsen）的監(jiān)管批準。在其背后，DMD患兒家長的激烈游說活動為其提供了重要的支持。FDA要求Sarepta在2020年前完成Exondys 51的上市后驗證性研究，但該研究直到2020年才開始，目前尚未完成，不過這并不妨礙Sarepta在接下來的時間內上市兩款Exon-skipper藥物并獲得數十億美元的收入。

Nippon Shinyaku的數據加劇了DMD療法批準標準的爭論。但從目前的情況來看，這次試驗失敗不太可能顯著改變FDA批準此類藥物的態(tài)度。Viltepso的研究涉及77名患者，針對exon 53，而不是Exondys 51中exon 51的。這項試驗只持續(xù)了48周，試驗失敗的原因也可能于時間過短有關，無法顯示療效在那些進展緩慢的適應癥中的差異。

Sarepta針對Vyondys 53（golodirsen，針對exon 53）和Amondys 45（Casimersen，針對exon 45）的隨機三期試驗已經開始，為期兩年，這兩款Exon-skipper DMD療法都是在Exondys 51之后獲得加速批準上市的。針對Exondys 51的上市后驗證性研究計劃為期三年。

對于DMD試驗終點的討論也是這個領域內的焦點。以上的驗證性試驗采取了起床時間或六分鐘步行測試等作為試驗終點，而患者利益和倡導者群體則強調受試療法更微妙的益處。現已退休的FDA高級官員Janet Woodcock參與了Exondys 51的批準，她認為大多數DMD患者在青少年時期就必須坐在輪椅上，這會導致壽命縮短至30歲左右。但如果他們仍然可以移動電腦鼠標并進行交流，那將產生巨大的影響。

盡管驗證性試驗失敗，但Nippon Shinyaku在其公告中簡稱，他們仍然相信其于Viltepso是“有益的”，并引用了使用Viltepso約四年的患者的觀察數據。Nippon Shinyaku表示將與FDA商討這款藥物的未來。

無論如何，Viltepso成為了第二個大型安慰劑對照試驗失敗的Exon-skipper DMD療法案例。2013年，葛蘭素史克Exon 51藥物的3期研究也未能達到其主要終點。今年年底可能會有更多數據公布，屆時Sarepta的Exondys 51的3期試驗結果將出爐。Vyondys 53（golodirsen）和Amondys 45（Casimersen）的3期數據可能將于2025年問世。

03 FDA批準了臨床失敗的Elevidys

Viltepso的上市后驗證性試驗的失敗再次為FDA制造了一個難題，是否將撤回這款DMD藥物的加速批準。而這個問題出現的時間節(jié)點恰好在FDA為頗受爭議的Sarepta DMD基因療法Elevidys做監(jiān)管決定的前夕。Sarepta的DMD基因療法Elevidys在2023年6月27日頂著巨大的爭議獲得了FDA的加速批準，CBER主任Peter Marks的決定對Elevidys的命運產生了決定性的作用。當時FDA內的意見是直接拒絕Elevidys的BLA申請，但最終這款藥物卻在Peter Marks的支持下，在咨詢委員會會議之后獲得了FDA的加速批準決定。

圖2.Elevidys知識圖譜（圖源：藥渡數據）

盡管Elevidys在加速批準后的III期上市后驗證性研究中未能達到主要終點，但從Elevidys的PDUFA日期之前各方預測來看，大家普遍看好FDA將加速批準升級為全面批準。原因之一在于FDA并沒有召開專家咨詢委員會會議，去年的該會議Elevidys獲得了微弱的投票贊成。另一個重要原因就是Peter Marks本人，他對Elevidys越是語焉不詳地顧左右而言他，實際批準的可能性就越大。在患者倡導組織CureDuchenne主辦的一次會議上，Peter Marks表示，FDA的思維近年來發(fā)生了變化，變得更加關注患者利益。這種轉變促使FDA更加積極地尋找加速罕見病基因療法開發(fā)的方法。Marks在會議上表示，“雖然FDA是一個監(jiān)管機構，但法規(guī)最終必須服務于向患者提供產品這一基本。因此，FDA正努力以患者為中心，并利用這一點來協(xié)商法規(guī)，以盡快實現這一目標。”

Marks對罕見病基因療法的支持早已是公開的傾向，去年在另一個倡導團體舉行的會議上，他主張靈活審查罕見病基因療法，同時駁斥有關加速審批的批評。如今Marks重申了他支持快速審批罕見病基因療法的態(tài)度。

最終的結果也的確不出意外，FDA在Elevidys的PDUFA日期前一天的6月20日將其加速批準轉化為標準批準，并且擴大了這款DMD藥物的患者年齡標簽，將4-5歲患兒的適用范圍推廣到了所有年齡段，無論年齡大小或是否使用輪椅。需要指出的是，Elevidys的全面批準適用于所有4歲及以上可以自行行走的患者。對于依賴輪椅的患者，FDA授予了Elevidys加速批準，仍然需要在更大規(guī)模的上市后驗證性研究中確認。對于攜帶幾種特定突變或已存在針對用于提供治療的病毒的抗體的男孩和男性，該治療仍將無法使用。Sarepta 最近開始對已存在抗體的患者進行研究。一項更大規(guī)模的驗證性研究正在進行中，并將于秋季公布結果。FDA在其聲明中稱，“如果正在進行的驗證性試驗結果為陰性，FDA將不得不撤回加速批準（針對輪椅患者）。”

04 Elevidys獲批帶來的巨大爭議

對于像Elevidys這樣爭議很大的藥物，FDA的決定自然也招致了相當大的質疑聲音。有專家擔心其安全性，其它DMD基因療法試驗中出現了患者死亡的事件，不過Elevidys并沒有出現類似的情況。更為重要的是，如果未來幾年出現更好的基因治療或基因編輯治療，接受Elevidys治療的患者可能無法接受那些療法。幾乎所有此類治療都依賴于同一病毒家族將基因或基因編輯機制傳遞到肌肉細胞中。接受過一種治療的男孩隨后會產生抗體，使他們無法接受另一種治療。

相對于Elevidys獲得全面批準而言，這件事情在監(jiān)管尺度上引發(fā)的爭議似乎已經超過了這款藥物本身的意義，尤其是在未能通過上市后驗證性III期研究的情況下仍然能夠得到監(jiān)管批準并且擴大標簽范圍，FDA的監(jiān)管行為已經在行業(yè)內引發(fā)了很多爭議。

爭議的核心之一，在于這個決定帶有很強的“一言堂“色彩。FDA發(fā)布的文件顯示，這個決定幾乎完全由CBER主任Peter Marks做出。他推翻了三個審查小組和兩名高級副手的意見。Marks的副手認為，Sarepta提交的數據“對治療的好處存在很大的不確定性”。然而Marks卻認為，有必要加快對患有毀滅性罕見疾病的患者進行基因治療。實際上，Elevidys去年獲得加速批準的決定就是Marks本人的意志產生了主導性的作用。

對于FDA的批評者來說，Marks的這種行為過于“獨斷專行”，凸顯了人們對高管和患者權益倡導者（其中一些與行業(yè)有聯系）對決策者影響力過大的擔憂，導致一些療效或安全性不足的藥物進入市場。在這一方面Elevidys并不是孤立。FDA的高層官員之前還曾否決過監(jiān)管人員的決定，批準了Sarepta的藥物Exondys 51（2016年）和Biogen的阿爾茨海默病藥物Aduhelm（2021 年），這兩項批準都引發(fā)了巨大的爭議。前FDA首席科學家Luciana Borio說：“我無法可說。Peter Marks嘲弄了幾十年來一直為患者服務的科學推理和審批標準，這種行為也加劇了人們對FDA等科學機構的不信任。” Luciana Borio曾在在2016年強烈反對Exondys的批準。

FDA臨床評估辦公室主任Lola A. Fashoyin-Aje也在一封公開性中表達了類似的觀點。信中指出，Eleviys在4至7歲兒童中連續(xù)兩次安慰劑對照試驗均失敗。沒有數據顯示患者在接受更多微肌營養(yǎng)不良蛋白治療后肌肉功能有所改善。Sarepta僅提供了少數使用輪椅的患者的數據，這些患者大多是12歲以上的杜氏肌營養(yǎng)不良癥男孩。盡管Sarepta出示的視頻表明Elevidys可能對某些患者有效，但問題在于找出對于哪些類型的患者產生明確效果。Lola A. Fashoyin-Aje和同僚建議Sarepeta進行另一項臨床試驗，但鑒于Marks的決定，這個建議目前看上去是不可行的。

臨床和經濟評論研究所 (ICER) 也對320萬美元的Elevidys的成本效益表示了質疑。他們在Elevidys獲批之前就在JAMA上的一篇文章中表示，“對于一項在2項隨機試驗中未能達到主要終點且顯然不具有治愈效果的療法來說，320萬美元是一個巨大的代價”。

05 罕見病基因療法監(jiān)管的靈活性把握

FDA在加速批準罕見病基因療法的監(jiān)管過程中所采用的靈活標準是一項備受爭議的措施，其支持者和反對者都有強烈的觀點。

支持者認為，靈活標準對于罕見病患者是一個福音。罕見病患者人數少，傳統(tǒng)的大規(guī)模臨床試驗難以進行，靈活標準使得更多創(chuàng)新療法能夠更快地進入市場，為患者帶來新的治療希望。這些療法往往是這些患者唯一的治療選擇，及時批準可以挽救生命，改善生活質量。此外，基因療法的科學基礎已經有了長足的進步，早期臨床試驗數據雖然樣本量小，但也能提供足夠的有效性和安全性信息。靈活的審批流程還能激勵制藥公司加大對罕見病療法的研發(fā)投入，從而推動整體醫(yī)療科技的進步。

反對者則擔心，靈活標準可能帶來安全和有效性方面的隱患。由于罕見病患者基數小，早期臨床試驗的數據可能不夠充分，無法全面評估療法的長期效果和潛在風險。這種情況下，過早批準可能會讓未充分驗證的療法進入市場，給患者帶來意想不到的副作用或治療失敗的風險。此外，過于靈活的標準可能被一些企業(yè)利用，以快速商業(yè)化為目的，忽視療法的實際療效和安全性，從而損害患者利益。長期來看，這種做法可能削弱公眾對FDA監(jiān)管機制的信任，影響整體醫(yī)療體系的公信力。

總的來說，FDA在加速批準罕見病基因療法過程中所采用的靈活標準，既有助于滿足迫切的醫(yī)療需求，也存在潛在的風險和挑戰(zhàn)。如何在加快創(chuàng)新療法上市與保障患者安全之間找到平衡，是監(jiān)管機構需要持續(xù)面對和解決的關鍵問題。

FDA認識到罕見病具有高度多樣性，患病率、進展速度、臨床表現和異質性程度各不相同。因此，雖然所有試驗都必須遵循嚴格的質量和藥物警戒協(xié)議，但許多行業(yè)領導者主張在滿足監(jiān)管標準方面具有更大的靈活性。

例如，Peter Marks最近主張在測試罕見病基因療法時進行非隨機單臂試驗，支持生物標志物和替代終點來支持批準。2023年，美國政府還啟動了支持臨床試驗推進罕見病治療 (START) 試點計劃，該計劃使贊助商能夠更頻繁地與FDA工作人員溝通，并提供解決臨床開發(fā)問題的機制。這些舉措的目標就是縮短開發(fā)時間，讓研究人員和患者都更容易獲得罕見病研究。然而，并不存在一種通用的解決方案可以有效地將療法帶給患者。

監(jiān)管機構可能認為單臂試驗不適合非常異質的疾病人群或太小的樣本組，罕見病藥物仍必須有大量證據表明其有效性和安全性才能獲得FDA批準。因此，生物制藥公司必須考慮每種疾病和藥物研究的具體參數，使試驗設計與監(jiān)管標準保持一致。

FDA還鼓勵贊助商評估生物標志物的識別和使用。研究人員必須收集足夠的信息來支持每個生物標志物并驗證檢測方法，這一領域更多的靈活性正在推動療法開發(fā)和試驗設計的進步。此外，許多生物制藥公司正在開展更多以患者為中心的研究，以解決小群體參與者的問題。

總體而言，FDA在監(jiān)管罕見病療法開發(fā)的過程中展示了顯著的靈活性。這種靈活性體現在加速審批通道的建立、臨床試驗設計的靈活性、替代終點的使用以及患者和利益相關者的參與等方面。這些措施不僅促進了罕見病療法的創(chuàng)新和研發(fā)，也大大加速了新療法的上市，從而滿足了罕見病患者的迫切需求。未來，隨著科技的進步和對罕見病理解的加深，FDA可能會繼續(xù)優(yōu)化和完善這些靈活性措施，以更好地支持罕見病療法的開發(fā)和審批。

編者按：

Viltepso和Elevidys兩款藥物的審批歷程揭示了監(jiān)管機構在平衡創(chuàng)新與患者安全方面的挑戰(zhàn)。FDA在加速批準罕見病基因療法方面采取了靈活標準，旨在為患者提供新的治療選擇。然而，這種靈活性也引發(fā)了關于安全性和有效性的擔憂。展望未來，如何在加快創(chuàng)新療法上市與保障患者安全之間找到最佳平衡點，將是FDA未來需要持續(xù)關注的關鍵問題。

參考文獻：

1、Mast, J. Duchenne muscular dystrophy drug from Nippon Shinyaku fails in rare confirmatory trial. STAT. 27. 05. 2024.

2、Fidler, B. With Duchenne decision ahead, FDA’s Marks pushes for speedy gene therapy approvals. Biopharma Dive. 24. 05. 2024.

3、Mast, J. FDA approves Sarepta’s Duchenne gene therapy for nearly all patients. STAT. 20. 06. 2024.

4、Mast, J. et al. Top FDA official Peter Marks overruled staff, review team to approve Sarepta gene therapy. STAT. 20. 06. 2024.

5、Keshavan, M. ICER casts doubt on Sarepta’s DMD gene therapy. STAT. 03. 05. 2024.

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