近日，恒瑞醫藥收到國家藥品監督管理局核準簽發(fā)的《藥品注冊證書(shū)》，批準公司自主研發(fā)的1類(lèi)新藥、鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）脯氨酸恒格列凈（瑞沁®）新增適應癥：本品5mg或10mg聯(lián)合磷酸瑞格列汀和****用于已接受****單藥治療血糖仍不達標的成人2型糖尿病患者。這是恒格列凈獲批上市的第2個(gè)適應癥，恒格列凈由此成為目前中國唯一獲批與二肽基肽酶-IV抑制劑和****聯(lián)合治療的SGLT2i，將為成人2型糖尿病患者合理用藥提供新的治療選擇。
本次適應癥獲批上市，是基于一項多中心、隨機、對照、雙盲的III期臨床研究[1]。該研究結果表明，在****的基礎上聯(lián)合恒格列凈和瑞格列汀治療24周，三藥聯(lián)合方案高劑量組（瑞格列汀100mg/恒格列凈10mg/****）糖化血紅蛋白（HbA1c）較基線(xiàn)下降可達1.54%，三藥聯(lián)合方案較對應劑量?jì)伤幝?lián)合方案能夠使HbA1c進(jìn)一步降低0.52%~0.65%，具有更優(yōu)的降糖療效。
關(guān)于研究
這是一項評價(jià)恒格列凈、瑞格列汀和****三藥聯(lián)合對比恒格列凈或瑞格列汀分別聯(lián)合****治療****經(jīng)治血糖控制不佳的2型糖尿病患者的有效性和安全性的III期臨床試驗，由中日友好醫院楊文英教授擔任主要研究者，全國70家中心共同參與。研究成果已于2024年4月發(fā)表于《糖尿病肥胖與代謝雜志》(Diabetes Obes Metab，影響因子5.8) [1]。
該研究共納入2型糖尿病患者778例，按1:1:1:1:1隨機入組：三藥聯(lián)合高劑量組（恒格列凈10mg/瑞格列汀100mg/****）、三藥聯(lián)合低劑量組（恒格列凈5mg/瑞格列汀100mg/****）、瑞格列汀（100mg）聯(lián)合****組、恒格列凈高劑量（10mg）聯(lián)合****組、恒格列凈低劑量（5mg）聯(lián)合****組。主要終點(diǎn)為治療24周后，HbA1c相對基線(xiàn)的變化。
研究結果表明，對于已接受****單藥治療血糖仍不達標的2型糖尿病，在****的基礎上聯(lián)合恒格列凈和瑞格列汀治療24周，三藥聯(lián)合高劑量組（瑞格列汀100mg/恒格列凈10mg/****）糖化血紅蛋白（HbA1c）較基線(xiàn)下降可達1.54%，三藥聯(lián)合方案較對應劑量?jì)伤幝?lián)合方案能夠使HbA1c進(jìn)一步降低0.52%~0.65%。
三藥聯(lián)合高劑量組與恒格列凈高劑量+****組、瑞格列汀+****組相對基線(xiàn)比較，HbA1c≤6.5%的患者比例的組間差值（95% CI）分別為19.5%（11.0%，28.0%）、23.2%（15.0%，31.3%），HbA1c<7%的患者比例的組間差值（95% CI）分別為32.6%（22.7%，42.5%）、29.7%（19.6%，39.8%）。
三藥聯(lián)合高劑量組與恒格列凈高劑量+****組、瑞格列汀+****組比較，餐后2h血糖相對基線(xiàn)變化的組間差值（95% CI）分別為-2.21（-2.78，-1.64）mmol/L、-2.04（-2.62，-1.47）mmol/L；三藥聯(lián)合低劑量組與恒格列凈低劑量+****組、瑞格列汀+****組比較，餐后2h血糖相對基線(xiàn)變化的組間差值（95% CI）分別為-1.98（-2.56，-1.41）mmol/L、-1.78（-2.37，-1.20）mmol/L。
三藥聯(lián)合高劑量組與恒格列凈高劑量+****組、瑞格列汀+****組比較，收縮壓相對基線(xiàn)變化的組間差值（95% CI）分別為-1.04（-3.32，1.23）mmHg、-3.82（-6.13，-1.52）mmHg，舒張壓相對基線(xiàn)變化的組間差值（95% CI）分別為-0.07（-1.58，1.44）mmHg、-0.98（-2.50，0.55）mmHg。
所有治療組的不良事件發(fā)生率相似，沒(méi)有報告嚴重低血糖事件發(fā)生。
關(guān)于2型糖尿病
2型糖尿病（T2DM）約占糖尿病患者總數的90%以上。2021年，世界上有5.37億的成年糖尿病患者，預計在2045年將增加至7.83億，我國現有1.41億糖尿病患者[6]。
多項臨床研究[7、8]表明，我國超過(guò)半數T2DM患者血糖未達標，因此對我國T2DM患者早期和長(cháng)期管理顯得尤為緊迫。根據眾多國內外糖尿病管理指南建議，****作為T(mén)2DM的首選治療藥物，若無(wú)禁忌證且能耐受，應被一直保留于T2DM的治療方案中。然而，T2DM復雜的病理生理機制、不斷惡化的胰島功能、日益嚴重的心腎損傷等，使T2DM患者管理向多維度、復雜化發(fā)展。單藥治療僅能覆蓋部分病理生理異常，難以長(cháng)期平穩控制血糖，常需逐步增加不同作用機制的降糖藥物聯(lián)合治療才能保證血糖達標。
關(guān)于恒格列凈和瑞格列汀
恒格列凈（瑞沁®）是恒瑞醫藥自主研發(fā)的新型SGLT2i，是“十二五”國家科技重大專(zhuān)項中糖尿病領(lǐng)域唯一獲批上市的1類(lèi)化學(xué)創(chuàng )新藥[9]。恒格列凈創(chuàng )新性地引入F原子和L-脯氨酸基團，提高藥物穩定性[10]和藥物的生物活性[11]。于2021年12月獲批上市，并成功進(jìn)入國家醫保目錄[12]。
瑞格列汀（瑞澤唐®）是由恒瑞醫藥自主研發(fā)的1類(lèi)新藥，是中國首個(gè)自主研發(fā)的DPP-4抑制劑，于2023年6月獲批上市，適用于改善成人T2DM患者的血糖控制。2023年12月，該產(chǎn)品納入國家醫保目錄。
參考文獻：
1.Yang W, Wang Y, Jiang C, et al. Diabetes Obes Metab. 2024 Apr 15.
2.2024ADA-Standards of Care in Diabetes—2024. Diabetes Care 1 January 2024; 47 (Supplement_1) S1–S321.
3. 中國2型糖尿病防治指南（2020年版）中華糖尿病雜志 2021 年4 月第 13 卷第 4 期
4. 成人2型糖尿病患者口服降糖藥物三聯(lián)優(yōu)化方案（****+二肽基肽酶4抑制劑+鈉?葡萄糖共轉運蛋白 2抑制劑）中國專(zhuān)家共識. 中國糖尿病雜志,2021,29(8):561-570.
5. 國家藥品監督管理局藥品審評中心 (cde.org.cn)，受理日期2023年9月27日
6. International Diabetes Federation. The 10th edition of the diabetes atlas. https://diabetesatlas.org/en/resources/
7. Chen R, Ji LN, Chen LM, et al. Glycemic control rate of T2DM outpatients in China：a multi ? center survey. Med Sci Monit，2015，21：1440?1446.
8. Wang HP, Yao JJ, Xiao Y, et al. Organisational and individual characteristics associated with glycaemic control among patients with type 2 diabetes：cross?sectional study in China. BMJ Open， 2020，10：e036331.
9. “重大新藥創(chuàng )制”科技重大專(zhuān)項“十二五”第二批子課題立項的通知
10. 繆正興,張仲明,李寶忠.L-脯氨酸的生產(chǎn)及其應用[J].發(fā)酵科技通訊,2004(02):21-22.
11. 邢莉,陳明杰,張翱.特殊基團在藥物分子結構優(yōu)化中的應用[J].中國藥物化學(xué)雜志,2021,31(07):541-555.
12. 國家醫保局 人力資源社會(huì )保障部印發(fā)2023年版國家醫保藥品目錄(nhsa.gov.cn
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