乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，長(cháng)期以來(lái)嚴重威脅著(zhù)女性的生命健康。無(wú)論是全球還是我國，乳腺癌都是除肺癌外發(fā)病率最高的惡性腫瘤1.2。2022年，全球有230萬(wàn)女性確診為乳腺癌1，我國亦超過(guò)35萬(wàn)2。乳腺癌患者中約有20%存在人類(lèi)表皮生長(cháng)因子受體-2（HER2）基因的過(guò)度表達。這類(lèi)患者通常預后更差、死亡率更高3。因此，近年來(lái)不斷有研究者探索以HER2為靶點(diǎn)的治療方法，并已顯現臨床獲益3。
在各類(lèi)HER2靶向治療中，抗體偶聯(lián)藥物（ADC）發(fā)展迅速。HER2 ADC通過(guò)抗HER2 抗體與腫瘤細胞表面的 HER2 抗原特異性結合，被腫瘤細胞內化，經(jīng)溶酶體降解后釋放細胞毒性載荷，達到殺傷腫瘤細胞的目的3。目前已有兩款ADC藥物在我國獲批治療HER2陽(yáng)性乳腺癌，但安全性問(wèn)題仍值得關(guān)注。
FS-1502作為復星醫藥自主研發(fā)的創(chuàng )新型定點(diǎn)抗體偶聯(lián)藥物，在單抗輕鏈末端定點(diǎn)偶聯(lián)連接子和細胞毒素MMAF，存在明顯的腫瘤組織高分布特征，連接子的穩定性更高，能特異性的在HER2陽(yáng)性腫瘤組織中釋放毒素MMAF，特異性殺傷腫瘤細胞，減少了對正常組織的毒性。一項由徐兵河院士牽頭的多中心1期研究評估了FS-1502的安全性，并進(jìn)行了初步的療效探索。其成果于近期發(fā)表于國際頂級醫學(xué)期刊《Nature Communications》（影響因子16.6）3。本文特此解讀該研究，以期為HER2陽(yáng)性乳腺癌患者帶來(lái)治療新希望。
圖片來(lái)源：復星醫藥官微
研究設計
該研究是一項多中心、單臂、劑量遞增（1a期）和劑量擴展（1b期）的臨床試驗，共入組150例患者，包括145名乳腺癌患者和5名其他惡性腫瘤患者。分別有85例和65例患者參加了1a期和1b期研究。
1a期納入的HER2表達晚期惡性實(shí)體瘤患者，皆為既往標準治療無(wú)效或無(wú)法接受標準治療或無(wú)可用標準治療的患者。該階段評估了FS-1502的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和抗腫瘤活性，主要研究終點(diǎn)為劑量限制性毒性（DLTs）、最大耐受劑量（MTD）和2期推薦劑量（RP2D）。該階段按3+3設計，根據對藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、安全性和療效的全面評估后進(jìn)行劑量遞增決策。
參加1b期研究的為HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，既往抗HER2治療失敗并接受過(guò)至少2線(xiàn)晚期乳腺癌治療。這一階段評估了FS-1502在局部晚期或轉移性HER2陽(yáng)性乳腺癌患者中的療效和安全性，主要研究終點(diǎn)為客觀(guān)緩解率（ORR）。
研究結果
安全性和耐受性
整體研究期間，146（97.3%）例患者觀(guān)察到藥物相關(guān)的治療中出現的不良事件（TRAEs）（表1）。最常見(jiàn)的藥物相關(guān) TEAE 為天冬氨酸氨基轉移酶（AST）升高（66.7%）、低鉀血癥（51.3%）和丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高（44.0%）。
共34.0%的患者出現了≥3 級的藥物相關(guān) TEAE，其中最常見(jiàn)的為低鉀血癥（15.3%）和血小板計數減少（8.0%）。此外，共55.3%患者報告出現眼部TRAE，其中大多數為 1 級或 2 級，且都是可逆的。
9.3%的患者報告了與研究藥物相關(guān)的嚴重不良事件（SAE），其中最常見(jiàn)的事件是血小板計數減少（2.7%）。研究中未觀(guān)察到左室射血分數（LVEF）下降或嚴重胃腸道不良反應。30.7%患者因 TEAE而中斷治療，24.7%因 TEAE 而減少治療劑量。
劑量遞增階段中，觀(guān)察到2例患者出現DLTs。一名患者在治療劑量為3.0 mg/kg時(shí)出現2級肌酐清除率下降；另一名患者在治療劑量為3.5 mg/kg時(shí)出現3級血小板減少伴皮下出血。這一階段試驗劑量未達到MTD。根據暴露-反應分析結果，RP2D 被選定為 2.3 mg/kg，每 3 周一次（Q3W）。
表1. 不良事件總結
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抗腫瘤活性
1.0 mg/kg Q4W及以上的劑量組均可觀(guān)察到客觀(guān)緩解。在接受 2.3 mg/kg劑量治療的 67 例 HER2陽(yáng)性乳腺癌患者中，3.0%獲得完全緩解，50.7%獲得部分緩解。最佳ORR為53.7%。
患者的中位應答時(shí)間為 2.7 個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為 15.5個(gè)月。截至數據分析時(shí)中位應答持續時(shí)間（DOR）和總生存期（OS）尚未達到。此外，在 15 例可進(jìn)行療效評估的接受RP2D（2.3 mg/kg）治療的HER2 低表達乳腺癌患者中， 26.7%部分緩解，33.3%疾病穩定。
表2. 2.3 mg/kg FS-1502抗腫瘤活性
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注：CR: 完全應答; PR:部分應答; SD: 病情穩定
圖1. 2.3 mg/kg FS-1502的抗腫瘤活性（n=67）.
A 治療持續時(shí)間. B 與基線(xiàn)相比靶病灶直徑總和變化. C 無(wú)進(jìn)展生存期
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綜上，該研究表明FS-1502整體耐受性良好且具有良好的抗腫瘤活性。該研究是FS-1502的首次人體研究，初步證實(shí)了FS-1502的有效性和安全性。一項與T-DM1對比的3期隨機對照研究也正在HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者中進(jìn)行。未來(lái)隨著(zhù)研究結果的進(jìn)一步發(fā)布，FS-1502或可成為HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者新的治療選擇。
參考文獻：
1. Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229-263. doi:10.3322/caac.21834.
2. Han B, Zheng R, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022. Journal of the National Cancer Center. 2024;4(1):47-53. https://doi.org/10.1016/j.jncc.2024.01.006.
3. Li Q, Cheng Y, Tong, Z, et al. HER2-targeting antibody drug conjugate FS-1502 in HER2-expressing metastatic breast cancer: a phase 1a/1b trial. Nature Communications. 2024.
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