LIV-1，又稱SLC39A6或ZIP6，屬于鋅轉(zhuǎn)運蛋白SLC39A家族。SLC39A家族被證明可促進(jìn)細(xì)胞外或細(xì)胞器內(nèi)的鋅離子轉(zhuǎn)運到細(xì)胞質(zhì)，具有鋅離子吸收（influx）攝取功能。該家族包含14個成員，可分為4個亞家族，即ZIP-I（ZIP9）、ZIP-II（ZIP1-3）、gufA（ZIP11）和 LIV-1（ZIP4-8，ZIP10，ZIP12-14）。而鋅離子在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因表達(dá)、減數(shù)分裂、免疫功能、凋亡控制和細(xì)胞周期進(jìn)程等生命活動中發(fā)揮重要作用。
關(guān)于LIV-1
LIV-1蛋白包括6-8個跨膜域，氨基和羧基末端均位于細(xì)胞外或囊泡內(nèi)，其中第3和4跨膜域間存在富含組氨酸的結(jié)構(gòu)域，該區(qū)域具有結(jié)合鋅離子的功能，并具有金屬蛋白酶活性。LIV-1主要功能是將鋅離子從細(xì)胞外轉(zhuǎn)移至細(xì)胞內(nèi)，并且是酶、轉(zhuǎn)錄因子和信號分子發(fā)揮作用機(jī)制中的關(guān)鍵蛋白。
LIV-1在組織的表達(dá)具有異質(zhì)性，主要表達(dá)在激素控制組織中，且表達(dá)對雌激素水平敏感。LIV-1最早作為雌激素調(diào)節(jié)基因被發(fā)現(xiàn)存在于淋巴結(jié)累及的乳腺癌中，近年來研究發(fā)現(xiàn)其在乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、宮頸癌和肝癌等多種腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，但在正常組織有限表達(dá)。LIV-1在不同腫瘤中的表達(dá)率不同，文獻(xiàn)顯示其在乳腺癌中表達(dá)率達(dá)93%，黑色素瘤中表達(dá)率為82%，前列腺癌中表達(dá)率為72%，卵巢癌中為48%，子宮癌中為30%，肺癌中為10%。
作為腫瘤相關(guān)的潛力分子，LIV-1在腫瘤發(fā)生過程的分子機(jī)制復(fù)雜，有待進(jìn)一步闡明。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子３（STAT3）和鋅指蛋白（Snail）是上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）通路的主要標(biāo)志物。LIV-1是STAT3的下游靶基因，促進(jìn)鋅指蛋白Snail的入核。而Snail基因可降低與細(xì)胞黏附有關(guān)的基因表達(dá)，在上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為間質(zhì)細(xì)胞的過程中起重要作用。因此，LIV-1可通過影響Snail表達(dá)，調(diào)節(jié)細(xì)胞分化過程。
但在不同腫瘤中，LIV-1的作用機(jī)制有所不同。研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌中，LIV-1運輸鋅離子進(jìn)入細(xì)胞，會抑制GSK3β的活性，失活的GSK3β不能磷酸化Snail，使Snail留在核內(nèi)抑制細(xì)胞交聯(lián)基因E-cadherin的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)細(xì)胞遷移。在食管鱗癌中，LIV-1是STAT3的下游靶基因，LIV-1通過調(diào)控Snail2基因，參與食管鱗癌的EMT過程 。
此外，研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境中LIV-1的表達(dá)會被例如EGF、IGF-1等生長因子所激活。在前列腺腫瘤細(xì)胞系中，LIV-1過表達(dá)會引起EGFR磷酸化和ERK磷酸化，其下游信號可誘導(dǎo)細(xì)胞的遷移和入侵行為 。在食管癌中，過表達(dá)LIV-1的細(xì)胞，可激活A(yù)KT和ERK通路，調(diào)節(jié)MMP1、MMP3、MYC和SLUG表達(dá)。
LIV-1靶點進(jìn)展
LIV-1被認(rèn)為是腫瘤藥研發(fā)的潛力靶點，目前全球藥企針對該靶點已開發(fā)出幾款藥物，如Ladiratuzumab vedotin（SGN-LIV1A，Seagen）、BRY812（博銳生物）、HLX41（復(fù)宏漢霖），其中Ladiratuzumab vedotin（SGN-LIV1A）進(jìn)展最快，目前已進(jìn)入2期臨床。
Ladiratuzumab vedotin（SGN-LIV1A）是Seagen開發(fā)的一款ADC，由LIV1靶向人源化IgG1單抗SLC39A6和Seagen經(jīng)典的mc-VC-MMAE偶聯(lián)而出，DAR值為4。Ladiratuzumab vedotin被開發(fā)用于治療三陰性乳腺癌（TNBC）等實體瘤，2021年ESMO年會公布的臨床1/2期研究數(shù)據(jù)顯示：ladiratuzumab vedotin每周一次給藥治療安全性可控，且有初步抗腫瘤活性，二線治療29例轉(zhuǎn)移性TNBC的ORR為28%；另一項1b/2期臨床研究數(shù)據(jù)顯示：ladiratuzumab vedotin聯(lián)合帕博利珠單抗治療TNBC的ORR為35%，且對初診時即為IV期或此前接受過輔助/新輔助治療的患者均能誘導(dǎo)緩解。
2020年9月，Seagen與默沙東達(dá)成2項新的腫瘤學(xué)戰(zhàn)略合作，其中包括ladiratuzumab vedotin方面簽訂的總價值42億美元的合作。然而，由于TNBC領(lǐng)域競爭激烈，新療法的出現(xiàn)導(dǎo)致藥物開發(fā)需要達(dá)到更高的療效閾值，2023年默沙東在發(fā)布2023H1財報時宣布降低開發(fā)ladiratuzumab vedotin的優(yōu)先級。
BRY812是國內(nèi)首款獲批臨床的LIV-1靶向ADC，其采用博銳生物CysLink不可逆化學(xué)偶聯(lián)技術(shù)平臺和高度穩(wěn)定的連接子，將LIV-1靶向抗體與小分子毒素偶聯(lián)。BRY812可識別腫瘤細(xì)胞表面過表達(dá)的LIV-1，并與其結(jié)合，ADC-靶點復(fù)合物通過內(nèi)吞作用進(jìn)入腫瘤細(xì)胞溶酶體內(nèi)，釋放小分子毒素殺傷腫瘤細(xì)胞。2023年7月，BRY812在國內(nèi)獲批臨床，擬用于治療晚期惡性腫瘤。
臨床前研究顯示：BRY812具有明顯的腫瘤生長抑制效果，具備潛在同類最佳的抗腫瘤活性，相比于其他同類藥物具有更穩(wěn)定的循環(huán)穩(wěn)定性，能在腫瘤中有效釋放載荷的同時增強ADC循環(huán)穩(wěn)定性，顯著減少毒素的脫落和交換，具有良好的安全性及更優(yōu)的治療窗。此外，BRY812能夠誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），增強 PD(L)-1 等免疫療法的抗腫瘤作用。
總結(jié)
ADC是目前研發(fā)非?；馃岬囊粭l賽道，在今年ASCO大會上更是大放異彩。但相較于HER2、TROP2、Nectin-4等熱門靶點，LIV-1進(jìn)展相對較慢，且在研藥物較少，進(jìn)展較快的ladiratuzumab vedotin治療TNBC的臨床試驗數(shù)據(jù)并不很亮眼。我國藥企在LIV-1領(lǐng)域也有布局，但鑒于該靶點進(jìn)展?fàn)顩r，研發(fā)失敗的風(fēng)險還是挺高的。不過，總有人要做第一個吃螃蟹的人，期待LIV-1靶點可以早日迎來重大突破。
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號-57
