隨著(zhù)其臨床價(jià)值不斷顯現，CAR-T細胞療法逐漸開(kāi)始用于治療血液癌早期患者。
免疫療法可為既往接受治療后復發(fā)的血液癌患者帶來(lái)長(cháng)期緩解，改變了癌癥治療格局。得益于CAR-T等新型療法，這些患者接受單次輸注后，延長(cháng)了生命，生活質(zhì)量得以改善，而這在以往是無(wú)法想象的。
傳奇生物科技股份有限公司董事長(cháng)章方良博士表示：“CAR-T療法這項激動(dòng)人心的技術(shù)為人們帶來(lái)了治愈希望，如今我們期望可以造福更多患者。” 傳奇生物的CAR-T產(chǎn)品已成功治療多發(fā)性骨髓瘤患者。
隨著(zhù)CAR-T需求日益增長(cháng)以及監管機構批準更廣泛的使用和更早期的治療，制藥企業(yè)也在尋求提升CAR-T生產(chǎn)產(chǎn)能，加快生產(chǎn)周期。目前，CAR-T療法是一種采用患者自身細胞的個(gè)性化治療方法，其生產(chǎn)耗時(shí)長(cháng)且受到嚴格監管。傳奇生物致力于讓CAR-T療法更快惠及患者。
癌癥前線(xiàn)治療
與所有癌癥療法一樣，免疫療法用于早期治療時(shí)療效更佳，此時(shí)癌癥尚未快速擴散或生長(cháng)，免疫系統更有可能擊敗癌癥。但這也面臨困境。在臨床試驗中，實(shí)驗性療法 首先應用于病情較重的患者，這些患者先前接受成熟療法治療后復發(fā)，因此治療難度更高。
通過(guò)臨床試驗增強監管機構對新型療法的信心，或可一定程度上解決這一困境。今年4月，基于3期臨床試驗數據，美國食品藥品監督管理局批準傳奇生物的CAR-T療法西達基奧侖賽（商品名：CARVYKTI）用于治療在接受初步治療后復發(fā)的癌癥患者。
自體CAR-T療法利用癌癥患者的自身免疫細胞來(lái)對抗癌癥。通過(guò)從患者體內收集T細胞，在體外培養，制備CAR-T細胞。這些白細胞對抗病原體做出適應性免疫應答。
T細胞分離后進(jìn)行基因改造，使其表達嵌合抗原受體（CAR）。CAR可識別并與癌細胞表面的特定蛋白（抗原）結合，使改造后的T細胞與癌細胞結合，從而殺傷癌細胞。
之后對CAR-T細胞進(jìn)行培養，擴增到一定數量，最終回輸到患者體內。這些CAR-T細胞作為活性藥物，可增強免疫系統清除腫瘤細胞的能力。
從收集免疫細胞到CAR-T細胞回輸到患者體內的整個(gè)過(guò)程需要數周時(shí)間，導致細胞廠(chǎng)房通量和可治療的患者數量有限。這一過(guò)程對重癥患者來(lái)說(shuō)周期過(guò)長(cháng)。章博士稱(chēng)：“癌癥惡化非常迅速，許多患者等不及” 。
擴大生產(chǎn)規模
通過(guò)縮短細胞制備時(shí)間來(lái)提升產(chǎn)能，可為更多患者提供CAR-T療法。傳奇生物CEO黃穎博士稱(chēng)，各個(gè)生產(chǎn)環(huán)節仍有改進(jìn)空間。
黃博士表示：“我們正從各個(gè)方面應對這一問(wèn)題”。首先，自動(dòng)化。傳奇生物計劃在細胞改造過(guò)程中以機械臂代替移液等高重復性人工操作。“機器可以全天24小時(shí)工作，不會(huì )因為長(cháng)時(shí)間站立而疲倦。”
其次，使用更大容量的生物反應器培養慢病毒，用于患者T細胞改造。慢病毒用于將嵌合抗原受體轉導到T細胞中。
通常采用1L或5L的搖瓶培養用于CAR-T細胞開(kāi)發(fā)的慢病毒，可支持約100人的CAR-T試驗。黃博士表示：“但我們希望每年可以治療幾千名患者。”傳奇生物與強生合作開(kāi)發(fā)了50L生物反應器，使用在懸浮液中生長(cháng)的細胞培養慢病毒。“這意味著(zhù)我們將不必擔心慢病毒短缺或供應受限。”
即用型CAR-T細胞療法
賓夕法尼亞大學(xué)新型細胞療法研究人員Bruce Levine表示，CAR-T細胞療法可通過(guò)幾十種其他潛在方式治療更多患者。
其中一種方式是，通過(guò)分析患者T細胞的質(zhì)量，預測何種特性的細胞對治療反應更佳。“具有這些特性的T細胞比例越高，藥物的質(zhì)量就越高，越有可能實(shí)現緩解。”
另一種方式是，尋找無(wú)需慢病毒進(jìn)行T細胞改造的方法。例如，其實(shí)驗室使用脂質(zhì)納米粒遞送遺傳物質(zhì)，以增強患者T細胞功能。Levine表示：“這樣可以實(shí)現脂質(zhì)納米粒對T細胞的特異性靶向。”
與當前CAR-T細胞療法相比，即用型或異體CAR-T細胞與大多數藥物一樣可提前生產(chǎn)、儲存和使用，因此可以治療更多的患者。
章博士稱(chēng)，這種方法面臨一大挑戰。患者的免疫系統會(huì )將這種細胞識別為外來(lái)物并進(jìn)行攻擊，因此異體療法需要進(jìn)一步改造，避免被免疫系統檢測，確保有效性和安全性。
章博士表示，異體技術(shù)的發(fā)展需要投入更多時(shí)間和研究，“目前來(lái)看，使用患者自體細胞治療的療效很好。未來(lái)任何藥物要至少達到同等療效，才能與之一較高下。”
傳奇生物的故事
2008年，金斯瑞開(kāi)始開(kāi)發(fā)抗體設計和抗體工程、體外測試和體內測試，成功為國際知名公司開(kāi)發(fā)藥物抗體。抗體設計和開(kāi)發(fā)是CAR-T開(kāi)發(fā)的核心。通過(guò)抗體藥物的開(kāi)發(fā)，金斯瑞積累了技術(shù)，并為CAR-T的開(kāi)發(fā)奠定了堅實(shí)的基礎。2014年，傳奇生物由金斯瑞內部孵化正式成立，起初被稱(chēng)為 “傳奇項目” 。
傳奇生物成立伊始，即旨在為治療多發(fā)性骨髓瘤尋找細胞療法，這是一種經(jīng)常復發(fā)且難以治療的血液癌癥。傳奇生物的團隊為單域抗體藥物生產(chǎn)納米抗體，并使用專(zhuān)有技術(shù)延長(cháng)了納米抗體的半衰期。2015年，傳奇的科學(xué)家們聚焦于靶向BCMA的CAR-T療法（cilta-cel）的研發(fā)，使傳奇成為全球首批以BCMA為靶點(diǎn)設計CAR-T療法的公司之一。2016年傳奇生物在中國開(kāi)始了研究者發(fā)起的試驗（IIT），2017年在美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO）上展示了試驗數據。2020年6月，傳奇生物以當年生物科技板塊融資最高紀錄在納斯達克上市。
2022 年，cilta-cel獲得 FDA 批準，用于復發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤（MM）的末線(xiàn)治療，此后cilta-cel 還相繼在歐洲和日本獲批上市，并于2024年4月進(jìn)一步獲美國FDA及歐盟委員會(huì )批準用于早期復發(fā)/難治 MM 的治療（2-4L），適用人群顯著(zhù)擴大。
傳奇生物就cilta-cel 治療新診斷 MM 的兩項III期研究正在進(jìn)行中。我們期待創(chuàng )新療法能夠推動(dòng)癌癥治療的邊界，造福更多的患者。
參考資料：
·CAR-T Cells Approach Cancer’s Front Lines
·https://www.scientificamerican.com/custom-media/legend-biotech/car-t-cells-approach-cancers-front-lines/
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