阿爾茨海默病（AD）是一種普遍存在的、不斷惡化的神經(jīng)退行性疾病，它導致患者智力受損、精神異常，并喪失社會(huì )與生活功能[1]。這種疾病嚴重影響了患者的認知能力和日常生活，已經(jīng)成為我國第五大致命疾病，且發(fā)病率隨著(zhù)年齡增長(cháng)而急劇上升。

       據世界衛生組織估計，至2023年全球范圍內已有5500萬(wàn)AD患者。隨著(zhù)全球人口老齡化的趨勢，預計到2050年，這一數字可能會(huì )激增到驚人的1.39億。在我國，流行病學(xué)調查顯示，60歲以上人口中有約1507萬(wàn)癡呆患者，其中AD患者約983萬(wàn)人，另有MCI（輕度認知障礙）患者約3877萬(wàn)人[2]。這無(wú)疑為患者、家庭和整個(gè)社會(huì )帶來(lái)了巨大的壓力和沉重的負擔。

       我國患有AD的人數雖然巨大，然而卻長(cháng)時(shí)間地面對著(zhù)藥物治療資源不足的困境。這主要歸咎于A(yíng)D的復雜發(fā)病機制和極為嚴苛的臨床試驗審核過(guò)程。因此，AD新藥研發(fā)領(lǐng)域一直存在著(zhù)業(yè)界公認的99.6%的最高失敗率[4]，被譽(yù)為藥物研發(fā)的"死亡谷"。目前市場(chǎng)上用于治療AD的藥物，主要作用在于緩解疾病的癥狀，而無(wú)法有效地延緩疾病的進(jìn)展。

       這種神經(jīng)退行性疾病涉及到一系列復雜的生理病理過(guò)程，如Aβ沉積、Tau蛋白過(guò)度磷酸化、膽堿能系統紊亂、氧化應激和神經(jīng)免疫以及神經(jīng)元和突觸的丟失等。傳統的AD藥物主要聚焦于神經(jīng)遞質(zhì)傳遞的調節，代表性的藥物包括卡巴拉汀、加蘭他敏、美金剛和多奈哌齊等盡管這些藥物能夠在一定程度上減緩疾病的進(jìn)展，但它們仍無(wú)法有效阻止或逆轉疾病進(jìn)程。

       值得欣慰的是，近年來(lái)，美國食品藥品監督管理局（FDA）根據"加速審評"政策，先后于2021年和2023年批準了阿杜那單抗（aducanumab）和侖卡奈單抗（lecanemab）。初步臨床結果表明，這些藥物具備顯著(zhù)的疾病進(jìn)展延緩效應。它們的問(wèn)市為AD藥物研發(fā)領(lǐng)域帶來(lái)了新的希望，但是其臨床效益仍存在一定的局限性。近年來(lái)，多種新機制與新靶點(diǎn)藥物正陸續進(jìn)入臨床試驗階段，有望為AD的治療帶來(lái)更多的選擇和可能性。

       一、PCNS全票通過(guò)，禮來(lái)Donanemab獲批在望

       由于致病機理尚未明確、動(dòng)物實(shí)驗難以準確模擬以及臨床開(kāi)發(fā)的復雜性等諸多難題，AD藥物的研發(fā)一直被視為一項極具挑戰性的任務(wù)。長(cháng)期以來(lái)，如禮來(lái)、輝瑞、羅氏等全球制藥巨頭在投入大量資金和資源對AD新藥進(jìn)行探索時(shí)，大多數項目最終都未能達到預期效果，這也使得AD新藥研發(fā)被形容為一個(gè)"資金黑洞"。

       直至2023年7月，局面終于迎來(lái)了突破。經(jīng)過(guò)與衛材的共同努力，渤健公司成功開(kāi)發(fā)出一款針對β-淀粉樣蛋白（Aβ）的AD抗體，即侖卡奈單抗，并順利獲得美國FDA的完全批準上市，這成為近20年來(lái)首款在A(yíng)D治療領(lǐng)域取得重大突破的療法。此次獲批的主要依據來(lái)源于大型全球Clarity AD臨床試驗的Ⅲ期數據，實(shí)驗結果顯示，在為期18個(gè)月的治療周期內，相較于安慰劑對照組，所有早期A(yíng)D患者（包括輕度認知障礙MCI和輕度阿爾茨海默病患者）的臨床癡呆癥評分總表（CDR-SB）的下降幅度顯著(zhù)減少了27%。根據渤健發(fā)布的2023年財報數據，侖卡奈單抗自獲批后，在全球市場(chǎng)的銷(xiāo)售額已接近1000萬(wàn)美元，展現出良好的市場(chǎng)前景。

       然而，衛材和渤健聯(lián)合開(kāi)發(fā)的阿爾茨海默病（AD）新藥Leqembi(Lecanemab，侖卡奈單抗），或將很快面臨對手禮來(lái)Donanemab的"貼身肉搏"。

       在2023年7月，禮來(lái)公司向美國食品和藥物管理局（FDA）遞交了關(guān)于其研發(fā)的Aβ單抗藥物Donanemab的新藥上市申請。這款針對阿爾茨海默病（AD）治療的藥物，在之前因種種原因未能及時(shí)獲準上市，然而最近的形勢卻發(fā)生了戲劇性的轉變。FDA的外周和中樞神經(jīng)系統藥物咨詢(xún)委員會(huì )以壓倒性的11:0投票結果，一致認可了禮來(lái)的新藥Donanemab在治療早期A(yíng)D患者中的療效顯著(zhù)，其帶來(lái)的益處遠超過(guò)可能存在的風(fēng)險。這次會(huì )議的成果標志著(zhù)Donanemab距離最終的市場(chǎng)準入僅一步之遙，有望成為又一款能夠有效減緩AD患者認知衰退的創(chuàng )新藥物。

       這一進(jìn)展是繼去年7月Donanemab在Ⅲ期臨床研究中取得顯著(zhù)效果、達到主要研究終點(diǎn)之后的又一重大突破。全體一致的投票結果為Donanemab的上市前景注入了強大的信心，業(yè)內普遍預期，這款藥物有可能在不久的未來(lái)，緊隨衛材/渤健的侖卡奈單抗之后，成為第二個(gè)獲美國FDA批準上市的同類(lèi)藥物。業(yè)界普遍預計，在接下來(lái)的一到兩個(gè)月內，美國FDA很可能會(huì )對Donanemab做出更為積極的監管審批決定，讓患者早日受益于這一創(chuàng )新的治療方案。

       二、Donanemab臨床結果分析，獲益>風(fēng)險

       Donanemab，這款由禮來(lái)精心研發(fā)的藥物，其核心特性在于能夠精準識別并針對Aβ的N3pG亞型抗體，從而高效清除腦部積聚的淀粉樣斑塊。

       最近，在備受矚目的2023年阿爾茨海默病協(xié)會(huì )國際會(huì )議上，禮來(lái)公司發(fā)布了關(guān)于Donanemab的臨床3期試驗的詳細結果。據報告顯示，Donanemab在針對阿爾茨海默病（AD）的治療上展現出了令人矚目的療效。然而，與此同時(shí)，藥物可能帶來(lái)的不良反應也成為了一個(gè)值得深入研究和關(guān)注的潛在風(fēng)險。

       具體來(lái)看，這次臨床3期試驗的結果如下：

       （1）對于那些處于輕度認知障礙階段的受試者，經(jīng)過(guò)長(cháng)達76周的Donanemab治療后，他們在阿爾茨海默病綜合評分量表（iADRS）上的評分下降速率得到了顯著(zhù)的減緩，達到了驚人的60%。此外，在臨床癡呆癥評分總表（CDR-SB）上，這些受試者的評分下降速率同樣也減緩了約46%。值得一提的是，對于因AD而患上輕度癡呆的受試者，Donanemab在iADRS和CDR-SB上的評分下降減緩效果分別為30%和38%。

       （2）試驗數據顯示，Donanemab具有年齡獲益，該藥物在75歲以下的受試者中受益更大。在75歲以下的受試者中，iADRS減緩下降可達48%，CDR-SB減緩下降可達45%；但是在75歲以上的受試者中，iADRS減緩下降為25%，CDR-SB減緩下降為29%，整體不如75歲以下受試者組。

       （3）接受Donanemab治療18個(gè)月后，Donanemab組所有受試者淀粉樣斑塊平均減少84%，而安慰劑組受試者中僅減少1%。Donanemab以上的臨床3期試驗結果也是FDA外周和中樞神經(jīng)系統藥物咨詢(xún)委員會(huì )支持Donanemab的主要依據。但是FDA曾推遲了對該藥物的批準，原因是擔心該藥物的安全性，下表1為常見(jiàn)的不良反應。

       顯而易見(jiàn)，與安慰劑組相比，Donanemab組的受試者在接受治療期間表現出更高的死亡率，這表明使用此藥物存在潛在致命風(fēng)險。此外，值得注意的是，Donanemab組受試者發(fā)生ARIA水腫或積液的幾率也顯著(zhù)超出安慰劑組的水平。正是這些不容忽視的安全隱患，導致FDA起初并未匆忙批準Donanemab的上市。然而，如今經(jīng)過(guò)審慎評估，FDA以11:0的壓倒性投票結果確認了禮來(lái)公司研發(fā)的Donanemab對早期阿爾茨海默患者的治療效果顯著(zhù)，且利益明顯大于潛在風(fēng)險。這對于禮來(lái)公司和其研發(fā)的Donanemab而言，無(wú)疑是一個(gè)峰回路轉、柳暗花明的勝利時(shí)刻。

       三、全球在研AD新藥盤(pán)點(diǎn)

       根據藥渡數據提供的信息，目前在全球范圍內，超過(guò)700項阿爾茨海默病（AD）新藥正在研發(fā)中。在下表2中，我們列出了一些已進(jìn)入臨床3期或更高級別階段的在研藥物。那么，這些藥物中哪些值得我們給予特別的關(guān)注呢？

       Remternetug：Donanemab的"升級版"

       需要格外關(guān)注的一種新興藥物即為Remternetug，它是由知名藥企禮來(lái)公司所研發(fā)的一款針對阿爾茨海默病（AD）的治療藥物。這款藥物被歸類(lèi)為新一代N3pG淀粉樣抗體類(lèi)藥物，實(shí)質(zhì)上可以被視為Donanemab的進(jìn)階版。

       在近期舉辦的2023年阿爾茨海默病與帕金森疾病國際學(xué)術(shù)研討會(huì )上，禮來(lái)公司對外披露了關(guān)于Remternetug的部分臨床研究成果。根據公布的數據，Remternetug表現出了強大的清除斑塊能力，其效果顯著(zhù)且令人矚目，預示著(zhù)它在未來(lái)的治療領(lǐng)域中將擁有廣闊的應用前景

       Blarcamesine：認知衰退率降低了45%

       Blarcamesine是一款針對Sigma-1的口服小分子藥物，其在緩解神經(jīng)炎癥方面展現出了顯著(zhù)的效果。據臨床數據表明，在參與Blarcamesine治療的受試者群體中，各項指標均有顯著(zhù)改善：

       1. 超過(guò)84%的受試者ADAS-Cog評分實(shí)現0.5分以上的降低，這證實(shí)了藥物對于減緩認知衰退的積極作用。

       2. 經(jīng)Blarcamesine治療后，受試者ADAS-Cog認知評分的平均降幅達到4.03分，這進(jìn)一步強化了該藥物在提升受試者認知能力方面的有效性。

       3. 經(jīng)過(guò)Blarcamesine的治療，功能改善的可能性顯著(zhù)提升了167%，同時(shí)ADCS-ADL評分也實(shí)現了3.5分以上的增長(cháng)，顯示出藥物在改善患者日常生活能力方面的良好作用。

       4. 與對照組相比，使用Blarcamesine的受試者認知衰退率降低了45%，這一結果進(jìn)一步驗證了該藥物的療效。

       目前，Blarcamesine已經(jīng)完成了NDA申請提交，預示著(zhù)其距離正式獲批上市已為期不遠，未來(lái)有望為更多患者帶來(lái)希望和治療選擇。

       四、未來(lái)展望

       世界衛生組織（WHO）預測表明，中樞神經(jīng)系統（CNS）疾病在未來(lái)二十年的時(shí)間里，有望成為僅次于其他主要致死源的第二大殺手。目前，諸如阿爾茨海默病（AD）和肌萎縮性脊髓側索硬化癥（ALS）等神經(jīng)性疾病，在醫學(xué)界普遍被認為是對藥物治療的貢獻度最低，且臨床實(shí)踐中最難以滿(mǎn)足需求的疾病領(lǐng)域之一。

       據公開(kāi)資料，2019年全球中樞神經(jīng)系統（CNS）藥物市場(chǎng)規模已達到驚人的1245億美元，使其位列全球第四大藥物市場(chǎng)業(yè)界普遍預計，這一市場(chǎng)未來(lái)將保持穩健的增長(cháng)態(tài)勢，至2034年，預計市場(chǎng)規模將攀升至1721億美元。而在這其中，阿爾茨海默病（AD）的治療領(lǐng)域被看作是尚未被充分挖掘的巨大"金礦"

       與此同時(shí)，我國社會(huì )正在邁向深度老齡化。根據國家《人口發(fā)展規劃（2016-2030年）》的預測，至2030年，我國總人口將達到約14.5億人，其中60歲及以上的老年人口占比將達到25%。伴隨而來(lái)的不僅是社會(huì )人口結構的深刻變革，更值得關(guān)注的是疾病圖譜的改變。特別是以阿爾茨海默病（AD）為代表的老年人患者群體的迅速增長(cháng)，更凸顯了這一治療領(lǐng)域的緊迫性和重要性

       根據長(cháng)江證券的研究報告分析，國內針對阿爾茨海默病（AD）的用藥市場(chǎng)規模有望在不久的將來(lái)實(shí)現顯著(zhù)增長(cháng)，預計將于2025年和2030年分別達到131億元和684億元。盡管AD藥物的研發(fā)一直被視為一個(gè)挑戰重重的"黑洞"，但面對如此巨大的市場(chǎng)潛力和患者需求，各大制藥企業(yè)并未止步，而是繼續在該領(lǐng)域投入大量資源和精力，努力尋找突破。

       總體而言，盡管阿爾茨海默病（AD）的治療領(lǐng)域充滿(mǎn)挑戰，但它仍然被視為一個(gè)充滿(mǎn)希望的藍海市場(chǎng)，具有巨大的挖掘潛力。目前，針對Aβ機制的研究領(lǐng)域已積累了較為豐富的管線(xiàn)，而Tau機制領(lǐng)域也正在逐步取得進(jìn)展。隨著(zhù)科學(xué)家們對AD病理機制的深入理解，相信未來(lái)會(huì )有更多創(chuàng )新和有效的治療方法問(wèn)世，為患者帶來(lái)新的希望，同時(shí)也將進(jìn)一步擴展AD藥物市場(chǎng)的商業(yè)潛力和發(fā)展空間。

       參考文獻

       [1]10.1001/jama.2023.13239

       [2] https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/results-lillys-landmark-phase-3-trial-donanemab-presented

       [3] 藥渡數據