結晶樣視網(wǎng)膜變性（BCD）是一種遺傳性視網(wǎng)膜變性疾病，典型改變?yōu)辄S白色閃光結晶樣物質(zhì)沉積于視網(wǎng)膜，伴有視網(wǎng)膜色素上皮細胞和脈絡(luò )膜毛細血管層萎縮，嚴重危害視力。
BCD患者通常20-30歲出現夜盲，隨病情進(jìn)展中心視力逐漸下降，大部分患者約40歲左右因視力嚴重下降和視野縮窄成為法定盲人。目前，針對BCD的基礎和臨床研究都較為匱乏，全球還沒(méi)有批準任何BCD有效療法。
研究發(fā)現，BCD由CYP4V2基因突變所致，呈常染色體隱性遺傳。CYP4V2基因編碼一種ω3-多不飽和中鏈脂肪酸羥化酶，在視網(wǎng)膜色素上皮細胞（RPE）中高表達，參與脂肪酸代謝。而CYP4V2基因突變會(huì )破壞脂質(zhì)代謝和RPE介導的脂質(zhì)再循環(huán)，從而損害光感受器膜盤(pán)再生，導致光感受器損傷，最終導致視網(wǎng)膜變性。
據不完全統計統計，目前全球已出現幾款在研BCD療法，如ZVS101e、VGR-R01和NGGT001。這幾款藥物均屬于基因療法，其中ZVS101e進(jìn)展相對較快，即將進(jìn)入3期臨床。
ZVS101e：喜獲突破性療法，即將啟動(dòng)3期臨床
ZVS101e是中因科技開(kāi)發(fā)的一款基因替代治療藥物，其所含治療載體對視網(wǎng)膜細胞有特殊嗜性，注射入患者視網(wǎng)膜下腔后，可高效感染視網(wǎng)膜的RPE，并在RPE細胞中特異性表達CYP4V2蛋白，彌補由于基因突變導致的蛋白功能缺失，從而對BCD患者的視網(wǎng)膜功能恢復起到有效治療作用。研究者發(fā)起的臨床試驗（IIT）研究結果顯示：ZVS101e具有良好的安全性和有效性。2021年8月，該療法被FDA授予治療BCD的孤兒藥資格。2024年6月，該療法被CDE納入突破性治療品種，用于治療BCD。
目前，ZVS101e已完成1/2期臨床試驗，即將進(jìn)入3期臨床試驗階段。Nature子刊Signal Transduction and Targeted Therapy上發(fā)表的ZVS101e治療BCD的單臂、開(kāi)放標簽、探索性臨床試驗數據顯示：ZVS101e治療后受試者最早術(shù)后2周出現視力改善，并維持至少1年。術(shù)后180天和365天，治療眼最佳矯正視力（BCVA）平均較基線(xiàn)提高9.0和11.0個(gè)字母。術(shù)后365天，80%的受試者BCVA較基線(xiàn)提升，其中40%的受試者提高≥15個(gè)字母，具有顯著(zhù)的臨床意義。這表明ZVS101e不僅可以阻止BCD患者的視力下降，還可逆轉患者進(jìn)行性惡化的自然病程。此外，試驗中患者的微視野平均光敏感度、視覺(jué)功能問(wèn)卷（VFQ-25)等有效性指標也有改善趨勢。
安全性方面，隨訪(fǎng)180-365天期間出現的絕大多數不良事件是輕度或中度，且大多數與手術(shù)或口服激素相關(guān)，未觀(guān)察到藥物相關(guān)嚴重不良事件及免疫毒性相關(guān)不良事件。
VGR-R01：首個(gè)獲批臨床的BCD治療藥物，1/2期臨床數據積極
VGR-R01是天澤云泰自主研發(fā)的針對CYP4V2基因突變導致的BCD的基因治療產(chǎn)品，其作用原理是一種基因替代療法，通過(guò)視網(wǎng)膜下腔注射給藥，AAV衣殼蛋白介導RPE細胞的轉導，將基因表達盒遞送至細胞核。VGR-R01表達盒以游離DNA的形式存在，在RPE細胞表達CYP4V2蛋白，從而重建細胞的脂肪酸羥化酶活性。
2022年11月，VGR-R01在國內獲批臨床，成為全球首個(gè)獲得臨床試驗許可的BCD治療藥物。2024年5月，天澤云泰在美國基因與細胞治療學(xué)會(huì )（ASGCT）年會(huì )上口頭公布的VGR-R01治療BCD的1/2期臨床試驗最新數據表明：視網(wǎng)膜下注射VGR-R01能夠顯著(zhù)改善患者視力或增強昏暗環(huán)境下的功能性視力，達到矯正視力損害或保護殘余視覺(jué)功能的積極效果。
具體數據為：截至2024年3月，低、中、高劑量組患者分別隨訪(fǎng)6~9個(gè)月時(shí)，目標眼BCVA與基線(xiàn)相比分別改善了0.267、0.422、0.547logMAR，相當于分別提高13、21和27個(gè)ETDRS字母；66.7%受試者目標眼BCVA有顯著(zhù)改善，即降低≥0.3logMAR，相當于提高15個(gè)ETDRS字母；其中4例受試者基線(xiàn)時(shí)無(wú)法看清視力表上的字母，但在術(shù)后顯著(zhù)提高，最多能識別40個(gè)字母。此外，低、中、高劑量組目標眼多亮度移動(dòng)測試（MLMT）評分平均變化約1~2分，其中41.7%受試者有顯著(zhù)改善（提高≥2分）。
安全性方面，VGR-R01具有良好的耐受性和安全性。試驗中無(wú)劑量限制性毒性和與藥物相關(guān)的SAE發(fā)生。4例受試者有眼部炎癥，經(jīng)研究者評估可能與VGR-R01相關(guān)，嚴重程度均為1-2級，治療后未影響B(tài)CVA的改善。
NGGT001：已申報臨床
NGGT001是諾潔貝生物研發(fā)的一款治療BCD的創(chuàng )新性基因治療藥物，它是一款基于rAAV2的基因療法，通過(guò)表達密碼子優(yōu)化的人CYP4V2用于治療BCD。
在BCD相關(guān)細胞模型中，由NGGT001介導的CYP4V2表達有效地挽救了由CYP4V2突變引起的表型缺陷，表現出恢復自噬流活性，減少脂質(zhì)積累和保持細胞活力，提供了通過(guò)CYP4V2基因增強恢復功能的治療理念。
在野生型小鼠和Cyp4v3敲除小鼠模型中，視網(wǎng)膜下單次注射N(xiāo)GGT001，在眼室內實(shí)現了CYP4V2蛋白的穩定載體轉導和長(cháng)期表達。在成年食蟹猴視網(wǎng)膜下注射單劑量NGGT001，視網(wǎng)膜和脈絡(luò )膜組織中觀(guān)察到穩健的載體分布和持續的CYP4V2 mRNA表達，且在13周的毒理學(xué)研究中，顯示NGGT001通過(guò)視網(wǎng)膜下給藥耐受性良好。
2023年7月，NGGT001治療BCD的臨床試驗申請獲CDE受理。
總結
整體來(lái)看，在研BCD療法較少，且均屬于基因療法。但根據目前進(jìn)度，BCD治療很快將迎來(lái)曙光，中因科技的ZVS101e有望率先出線(xiàn)。不過(guò)，基因療法的普及性大多受困于價(jià)格，企業(yè)和監管機構也要在定價(jià)方面慎重考慮。
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