胰腺癌是一組主要起源于胰腺導管上皮及腺泡細胞的惡性腫瘤，惡性程度極高，起病隱匿，早期診斷困難，進(jìn)展迅速，生存時(shí)間短，是預后最差的惡性腫瘤之一，被稱(chēng)為"癌中之王"。即使在新療法不斷涌現的今天，胰腺癌的治療也并未取得突破進(jìn)展。下面筆者將淺談下胰腺癌的主要類(lèi)型--胰腺導管腺癌的治療現狀，以及近年該領(lǐng)域藥物的研究進(jìn)展。

       關(guān)于胰腺導管癌

       胰腺導管腺癌（PDAC）是一種發(fā)生于胰腺導管上皮的腫瘤，是胰腺癌中的主要類(lèi)型，約占90%以上。PDAC起病隱匿，且具有高度侵襲性，大多患者確診時(shí)已處于晚期。由于缺乏有效的治療手段，PDAC患者總體5年生存率< 12 %。據2024年2月中國國家癌癥中心（NCC）發(fā)布的2022年中國新發(fā)癌癥病例數和死亡人數數據：2022年中國胰腺癌新發(fā)病例11.87萬(wàn)，死亡人數10.63萬(wàn)。

       手術(shù)和化療是PDAC的主要治療手段，但只有15%-20%的患者在診斷時(shí)符合手術(shù)條件。不過(guò)據《Nature》官網(wǎng)發(fā)布的相關(guān)研究論文數據，即便能手術(shù)，近90% 的PDAC患者在治療平均7~9個(gè)月內會(huì )面臨復發(fā)。而晚期PDAC標準治療是化療，常采用聯(lián)合治療方案，如AG（白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱）方案、改良FOLFIRINOX（mFOLFIRINOX，奧沙利鉑+伊立替康+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶）方案 或S-IROX（替吉奧+伊立替康+奧沙利鉑）方案。

       據2023年6月美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò )（NCCN）指南發(fā)表的2023年第2版胰腺癌診治指南：（1）對于部分可切除性胰腺癌，指南推薦先行新輔助治療（NAT）再手術(shù)，推薦方案包括FOLFIRINOX或改良FOLFIRINOX方案，以及吉西他濱聯(lián)合白蛋白結合紫杉醇方案（AG方案），其中FOLFIRINOX或mFOLFIRINOX方案適用于美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分0~1分的病人。術(shù)后指南建議患者常規開(kāi)展化療，化療首選方案包括FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX方案或吉西他濱聯(lián)合卡培他濱方案；（2）對于晚期或轉移性胰腺癌：PS評分良好（0~1分）局部晚期/轉移性胰腺癌一線(xiàn)治療新增NALIRIFOX方案，即脂質(zhì)體伊立替康+5-氟尿嘧啶+亞葉酸+奧沙利鉑，PS評分中等（2分）局部晚期胰腺癌一線(xiàn)治療首選卡培他濱或吉西他濱單藥化療或AG方案，PS評分中等（2分）轉移性胰腺癌首選AG方案，其次卡培他濱或吉西他濱，NALIRIFOX方案在某些情況下也可使用；（3）對于復發(fā)的局部進(jìn)展期/轉移性胰腺癌，PS評分良好者，當NTRK融合基因陽(yáng)性，首選恩曲替尼或拉羅替尼；當存在微衛星高度不穩定（MSI-H）、錯配修復缺陷（dMMR）或腫瘤突變負荷（TMB）≥10 mut/Mb者，建議使用帕博麗珠單抗。新版指南建議在其他治療方案中新增以下內容：對于合并MSI-H、dMMR者，可使用多塔利單抗；若TMB≥10 mut/Mb，也可使用納武利尤單抗+伊匹木單抗； PS評分中等者，無(wú)首選方案。

       胰腺導管癌藥物研究進(jìn)展

       上述方案對PDAC治療效果有限，且有些藥物只適用于特定患者。藥企對PDAC新療法的探索從未止步，今年2月FDA批準NALIRIFOX（脂質(zhì)體伊立替康 (Onivyde)+奧沙利鉑+氟尿嘧啶 (5-FU)/亞葉酸）方案一線(xiàn)治療轉移性PDAC。此外，目前全球還有多款在研PDAC新療法，詳見(jiàn)下表。

       這些在研療法作用靶點(diǎn)各異，具體適應癥有所不同，且藥物類(lèi)型多樣，涉及化藥、單抗、雙抗、CAR-T療法、疫苗以及溶瘤病毒等。

       研發(fā)進(jìn)度上，NIS793、KN046等處于3期臨床。其中NIS793是一種完全人源的單克隆抗體，通過(guò)阻斷TGFβ細胞因子而發(fā)揮作用，2021年被FDA授予治療胰腺癌的孤兒藥資格，其聯(lián)合吉西他濱和Nab-紫杉醇一線(xiàn)治療PDAC的臨床試驗已進(jìn)入3期階段。值得一提的是，諾華曾于2015年從Xoma引進(jìn)NIS793，但2024年諾華宣布停止研發(fā)NIS793，并將其退還給Xoma。

       KN046是康寧杰瑞研發(fā)的一款PD-L1/CTLA-4靶向雙抗。已公布的2期臨床研究（NCT04324307）數據顯示：對于31例無(wú)法切除的晚期胰腺癌患者，KN046聯(lián)合AG方案的ORR為45.2%，DCR為93.5%。遺憾的是，今年5月，康寧杰瑞宣布KN046聯(lián)合AG方案一線(xiàn)治療不可切除局部晚期或轉移性PDAC的3期臨床試驗KN046-303慘遭失敗，OS結果未達到統計學(xué)終點(diǎn)。

       索凡替尼治療胰腺癌方面處于2/3期臨床，2024年5月其聯(lián)合卡瑞利珠單抗和化療（白蛋白結合型紫杉醇+吉西他濱)一線(xiàn)治療轉移性PDAC的2/3期臨床試驗啟動(dòng)。

       該藥是和黃醫藥開(kāi)發(fā)的一種新型的口服酪氨酸激酶抑制劑，已被NMPA批準用于無(wú)法手術(shù)切除的局部晚期或轉移性、進(jìn)展期非功能性、分化良好（G1、G2）的非胰腺（2020年12月）和胰腺（2021年6月）來(lái)源的神經(jīng)內分泌瘤。

       已公布的索凡替尼治療胰腺癌的臨床試驗結果顯示：索凡替尼聯(lián)合TAS-102三線(xiàn)或后線(xiàn)治療方案對mPDAC患者有令人鼓舞的抗腫瘤活性，特別是對無(wú)肝轉移患者。此外，與索凡替尼僅聯(lián)合化療相比，索凡替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗和化療一線(xiàn)治療胰腺癌可顯著(zhù)延長(cháng)患者的OS和PFS。

       CAN-2409、Motixafortide等處于2期臨床。其中CAN-2409是一種復制缺陷的腺病毒，旨將單純皰疹病毒胸苷激酶 （HSV-tk）基因遞送至患者的腫瘤并誘導個(gè)體化的全身抗腫瘤免疫反應。HSV-tk是一種酶，可局部將口服伐昔洛韋轉化為殺死附近癌細胞的有毒代謝物，從而釋放多種癌癥抗原。該療法通過(guò)局部注射將免疫應答局部聚焦于腫瘤，能夠最大限度地減少與全身靜脈給藥相關(guān)的全身毒性。2024年4月，CAN-2409被FDA授予治療胰腺癌的孤兒藥資格。

       已公布的CAN-2409聯(lián)合抗病毒藥物與標準護理（SoC）放化療用作可切除PDAC術(shù)前輔助治療的2期臨床試驗結果顯示：截至2024年3月29日數據，在邊緣性可切除PDAC中，CAN-2409組患者的mOS為28.8個(gè)月（Vs 對照組的12.5個(gè)月）；24個(gè)月時(shí)，CAN-2409治療組患者的生存率為71.4%（Vs 對照組的16.7%），；36個(gè)月時(shí)，CAN-2409治療組的生存率為47.6%（Vs 對照組的16.7%）。CAN-2409還顯示出良好的耐受性，沒(méi)有顯著(zhù)的額外局部或全身毒性。而且，對切除腫瘤的分析顯示，患者在使用CAN-2409聯(lián)合療法后，其PDAC組織中出現密集的免疫細胞聚集，包括CD8+細胞、細胞毒性腫瘤浸潤淋巴細胞和樹(shù)突狀細胞，這證實(shí)該療法能夠激活強大的抗腫瘤免疫反應。安全性方面，在SoC中添加CAN-2409方案顯示出良好的耐受性，沒(méi)有觀(guān)察到劑量限制性毒性。

       Motixafortide是Biokine Therapeutics 研發(fā)的一款靶向CXCR4的長(cháng)效合成多肽拮抗劑，后授權給BioLineRx。2023年9月，該療法被FDA批準聯(lián)合filgrastim（G-CSF），以在多發(fā)性骨髓瘤患者中動(dòng)員造血干細胞到外周血進(jìn)行采集，輔助進(jìn)行自體干細胞移植。治療PDAC方面，已公布的臨床研究結果顯示：Motixafortide聯(lián)合帕博利珠單抗和化療在治療PDAC方面表現出良好的安全性和耐受性，且在預后不良和病情兇險的PDAC人群中顯示出療效。

       2023 AACR上公布的Motixafortide聯(lián)合帕博利珠單抗和AG方案一線(xiàn)治療轉移性胰腺癌的單臂2期臨床試驗結果顯示：可評估患者(11人)的ORR為55%，36%患者出現PR，1例患者的肝轉移病灶得到緩解。此外，27%的患者(3例)病情穩定，DCR為82%。

       Mitazalimab是一種靶向CD40的單克隆抗體，通過(guò)激活樹(shù)突狀細胞、B細胞和巨噬細胞等免疫細胞，使腫瘤對化療敏感，大幅增強抗腫瘤的能力。今年2月，該藥被歐盟授予孤兒藥資格，聯(lián)合與mFOLFIRINOX方案一線(xiàn)治療轉移性PDAC。

       2024年1月，Alligator Bioscience宣布Mitazalimab聯(lián)合mFOLFIRINOX化療一線(xiàn)治療胰腺癌的2期臨床研究達到主要研究終點(diǎn)。具體數據為：57名可評估患者的ORR為40.4%，DCR為79%，mOS為14.3個(gè)月，中位緩解持續時(shí)間為12.5個(gè)月（優(yōu)于FOLFIRINOX標準治療的5.9個(gè)月）。

       CEND-1是一種由9個(gè)氨基酸構成的環(huán)肽藥物，可與腫瘤中選擇性表達的alpha-v整合素結合，然后被腫瘤微環(huán)境中表達的蛋白酶切割，釋放出被稱(chēng)為CendR片段的肽片段，該片段再與第2個(gè)受體neuropilin-1結合，從而激活一種新的攝取途徑（CendR途徑），使抗癌藥物能夠穿透實(shí)體瘤。CEND-1改變腫瘤微環(huán)境以增強聯(lián)合治療藥物的遞送和功效的能力已在一系列實(shí)體瘤模型中得到證實(shí)。2021年2月，齊魯制藥與Cend Therapeutics簽訂合作和許可協(xié)議，獲得CEND-1在大中華區開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權益。

       柳葉刀雜志上發(fā)表的CEND-1聯(lián)合標準治療化療（吉西他濱和白蛋白紫杉醇）一線(xiàn)治療轉移性PDAC的1期臨床研究數據顯示：29例療效可評估患者中的ORR為59%，mOS為13.2個(gè)月。

       Efineptakin Alfa治療胰腺癌方面處于1/2期臨床。該藥是一種長(cháng)效人類(lèi)白細胞介素 7，其聯(lián)合帕博利珠單抗對胰腺癌患者展示出良好的療效：7.7％的患者腫瘤大幅縮小或消失，34.6％的患者疾病得到有效控制。2024年2月，該療法被FDA授予治療晚期胰腺癌的孤兒藥資格。

       ELI-002、D-1553等處于1期臨床。其中ELI-002是一款針對KRAS突變的治療型疫苗，主要針對KRAS突變陽(yáng)性實(shí)體瘤，尤其是PDAC、結直腸癌。該疫苗由兩個(gè)關(guān)鍵組件構成，即AMP-CpG（一種特有的免疫激活劑，可刺激免疫系統產(chǎn)生強烈的反應）和AMP-mKRAS-肽。其中AMP-mKRAS-肽是一種經(jīng)修飾的KRAS突變肽，可特異性地引導機體免疫系統，追蹤并摧毀攜帶KRAS突變的癌細胞。

       2024年1月《Nature》雜志上發(fā)表的1期臨床試驗AMPLIFY-201結果顯示：ELI-002可顯著(zhù)降低患者腫瘤標志物水平，并產(chǎn)生強烈的T細胞應答，從而降低患者復發(fā)及死亡的風(fēng)險，且總體上被認為是安全可控的。

       IBI389是信達生物自主研發(fā)的一種抗CLDN18.2/CD3雙特異性抗體。2024 ASCO上公布的IBI389治療晚期不可手術(shù)或轉移性PDAC的1期臨床數據顯示：600μg/kg治療組療效更佳，在27例至少進(jìn)行了一次基線(xiàn)后腫瘤評估的受試者中，ORR為29.6% ，確認的客觀(guān)緩解率（cORR）為25.9%，DCR達70.4%（95%CI：49.8-86.2）。在CLDN18.2 IHC 2/3+≥40%的18例受試者中，cORR達38.9%。此外，截至2024年5月1日，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為4個(gè)月，mPFS尚未成熟，3個(gè)月的PFS率達57.1%。

       CT041是一種潛在全球同類(lèi)首創(chuàng )、靶向CLDN18.2蛋白的自體CAR-T細胞療法，用于治療Claudin18.2陽(yáng)性實(shí)體瘤，主要治療胃癌/食管胃結合部腺癌及胰腺癌。最近公布的CT041治療難治性轉移性胰腺癌的兩項多中心、開(kāi)放標簽的1/1b期臨床試驗數據顯示：24例患者中有12例觀(guān)察到腫瘤靶病灶不同程度縮小，ORR為16.7%，DCR為70.8%，臨床獲益率為37.5%。mDoR為9.5個(gè)月，12個(gè)月的DoR率為50%，mPFS為3.3個(gè)月，mOS為10.0個(gè)月，12個(gè)月時(shí)OS率為45.8%。

       D-1553是益方生物自主開(kāi)發(fā)的一款新型、高效、口服KRAS G12C抑制劑。已公布的D-1553針對KRAS G12C突變晚期胰腺癌的早期臨床試驗結果顯示：D-1553單藥治療在KRAS G12C突變胰腺癌患者中展現出良好的耐受性和臨床活性，確認的ORR為35.7%（5/14），DCR為85.7%（12/14），mPFS為8.54個(gè)月。今年5月，該藥被CDE納入突破性治療品種，用于治療經(jīng)一線(xiàn)治療失敗的伴KRAS G12C突變局部晚期或轉移性PDAC。

       IMM-1-104是Immuneering 開(kāi)發(fā)一款高選擇性第三代小分子MEK抑制劑，每日口服一次。該藥通過(guò)深度循環(huán)抑制MAPK途徑，實(shí)現對RAS基因的通用抑制活性。在一項1/2a期研究中，IMM-1-104對包括PDAC、惡性黑色素瘤、NSCLC在內的多種實(shí)體瘤展現出良好的初步療效。2024年2月，該藥被FDA授予一線(xiàn)治療PDAC的快速通道認定。

       總結

       整體來(lái)看，多款在研PDAC新療法進(jìn)入臨床試驗，且早期臨床試驗結果積極。監管機構也通過(guò)授予突破性療法、快速通道資格等方式加速PDAC的研發(fā)進(jìn)程。但PDAC的治療較其他惡性腫瘤，如NSCLC、黑色素瘤，并未取得很大突破。而且，與其他惡性腫瘤在研藥物不同，在研PDAC藥物作用靶點(diǎn)相當分散，筆者分析這可能與PDAC自身的特性，以及診斷上缺乏特異的生物標志物有關(guān)。期待在研究人員的不懈努力下，PDAC治療可以早日迎來(lái)新局面。