內皮素（ET）是一類(lèi)由21個(gè)氨基酸組成的內源性多肽激素，具有強烈而持久的縮血管效應。此外，ET還參與心血管細胞的凋亡、分化和表型轉化等多種病理過(guò)程，是心血管活動(dòng)的重要調節因子之一。
ET包括ET-1、 ET-2和ET-3三種亞型，其中ET-1主要由血管內皮細胞合成，ET-2由腸道和腎臟產(chǎn)生，ET-3由神經(jīng)組織釋放。ET-2和ET-3與ET-1在N末端的2個(gè)和5個(gè)殘基上存在差異，這決定它們在受體結合和親和力上的差異。
ET通過(guò)作用于內皮素受體（ETR）調節人體多種重要的生理和病理過(guò)程。ETR屬于典型的A類(lèi)G蛋白偶聯(lián)受體，包括ETA和ETB兩種類(lèi)型，其中ETA受體與ET-1和ET-2的結合親、和力高于與ET-3，ETB受體與這三種異肽的結合親和力相當。在被ET-1激活后，ETA受體和ETB受體呈現相反的血管調節作用：ETA受體激活導致長(cháng)時(shí)間的血管收縮效應，而ETB受體則介導血管擴張。
內皮素系統在維持血管穩態(tài)中發(fā)揮著(zhù)重要作用，與多種器官系統的血管疾病密切相關(guān)，是治療心血管系統疾病的重要靶標之一。ETR作為內皮素系統的關(guān)鍵組成部分，因此成為藥企積極布局的熱門(mén)靶點(diǎn)。
全球已獲批的ETR靶向藥
據不完全統計，目前全球監管機構已批準7款ETR靶向藥，這些藥物主要針對ETA受體，被批準用于治療肺動(dòng)脈高壓。輝瑞的ETA受體拮抗劑西他生坦（sitaxentan，Thelin）也曾獲監管機構批準，但因可能引起不能預測的嚴重肝損傷撤市。值得一提的是，近幾年獲批的ETR靶向藥適應癥與此前獲批的不同，除了心腦血管疾病，還涉及腎病。
具體品種來(lái)看，克拉佐生坦是Idorsia公司開(kāi)發(fā)的一種強效、選擇性 ETA 受體拮抗劑，2022年1月在日本被批準用于預防腦血管痙攣、血管痙攣相關(guān)的腦梗死以及動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aSAH）術(shù)后腦缺血癥狀。
阿普昔騰坦是一款新型口服雙重ETA/ETB拮抗劑，可有效抑制ET-1與ETA和ETB的結合，從而阻斷ET-1的作用。該藥是馬昔騰坦的活性代謝產(chǎn)物，具有更長(cháng)的半衰期（48 h vs. 14 h），可以1天1次使用，降低血壓，是第一個(gè)用于高血壓治療的ET受體拮抗劑。2024年3月，該藥被FDA批準用于治療難治性高血壓，成為30多年來(lái)高血壓領(lǐng)域獲批的全新機制藥物。
Sparsentan是一種每日一次的口服小分子藥物，選擇性靶向ETA受體和血管緊張素II 1型受體（AT1R）。2023年2月，FDA加速批準Sparsentan用于降低有快速疾病進(jìn)展風(fēng)險的原發(fā)性IgAN成人的蛋白尿，通常尿蛋白/肌酐比(UPCR) ≥1.5g/g。這使Sparsentan成為首個(gè)獲批治療IgAN的非免疫抑制療法。
不過(guò)Sparsentan上市后遭遇多重質(zhì)疑，首先是收到了FDA肝毒性和胚胎/胎兒毒性的黑框警告，其次在跟厄貝沙坦（血管舒張素Ⅱ受體阻滯劑）的"頭對頭"較量中錯過(guò)了III期研究的次要終點(diǎn)。
Sovateltide是一種高選擇性ETB受體激動(dòng)劑，可增加血流量，顯示抗凋亡活性，保護神經(jīng)線(xiàn)粒體，促進(jìn)神經(jīng)血管重塑。2023年5月，該藥在日本被批準用于治療高血壓急性腦缺血性中風(fēng)。
ETR靶向藥研究進(jìn)展
此外，目前全球還有多款在研ETR靶向藥，詳見(jiàn)下表。在研ETR靶向藥大多作用于ETA受體。在研ETB受體靶向藥整體進(jìn)展較ETA受體靶向藥慢，且適應癥涉及腫瘤。而且，在研ETR靶向藥的藥物類(lèi)型也比較多樣，除了小分子化藥，還包括單抗、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。
Atrasentan進(jìn)展較快，處于3期臨床。該藥是Chinook開(kāi)發(fā)的ETA受體拮抗劑，可選擇性阻斷ETA受體，通過(guò)阻斷腎小球系膜細胞活化，直接的抗炎和抗纖維化，降低球囊內壓力和腎小球濾過(guò)屏障大分子通透性來(lái)減少免疫球蛋白A腎病(IgAN) 患者的尿蛋白。2023年6月，諾華通過(guò)收購Chinook將Atrasentan納入囊中。2023年10月，atrasentan治療高危進(jìn)展型IgA腎病的關(guān)鍵3期臨床試驗ALIGN取得積極中期結果：研究達到主要療效終點(diǎn)，IgAN患者中的蛋白尿具有統計學(xué)意義的顯著(zhù)減少。研究中Atrasentan的整體安全性及耐受性良好。
我國藥企在ETR靶點(diǎn)也有布局。智康弘義的SC0062是針對慢性腎臟病的ETA受體小分子拮抗劑，其針對慢性腎臟病進(jìn)行了全新的分子設計，具有獨特的ETA高選擇性，目標在保證療效的同時(shí)進(jìn)一步提升藥物安全性。目前，SC0062正在開(kāi)展針對IgA腎病和糖尿病腎臟病的2期臨床研究。
臨床前研究表明，SC0062具有良好的活性，能夠有效改善急性腎損傷和慢性腎臟病模型的病理評分。在已完成的臨床I期研究中，SC0062表現出良好的安全性和耐受性及藥代動(dòng)力學(xué)特征，同時(shí)未發(fā)現水鈉潴留等副作用，有望成為潛在的Best-in-Class藥物。
信立泰的SAL0120是其自主研發(fā)的小分子ETA受體拮抗劑，通過(guò)選擇性拮抗ETA受體，在現有用藥基礎上達到進(jìn)一步降低血壓的目的，擬開(kāi)發(fā)適應癥包括輕、中度原發(fā)性高血壓。
鴻運華寧開(kāi)發(fā)了兩款ETR靶向藥。其中GMA131是其自主研發(fā)的一款ETA靶向單抗。臨床前及臨床研究顯示：GMA131具有良好的安全性，且在高脂飼料聯(lián)合STZ誘導的糖尿病腎病模型中表現出了優(yōu)于小分子內皮素受體拮抗劑（ERA）的療效。2022年11月，GMA131在美國獲批臨床，用于治療糖尿病腎病。
ETB靶向藥較少，其中DEDN6526A是一款ADC類(lèi)候選藥物，由人源化 IgG1 抗 ETB單克隆抗體MEDN6000A和一種強效抗有絲分裂劑(MMAE)通過(guò)蛋白酶抑制連接體馬來(lái)酰亞胺基纈氨酸-瓜氨酸-對氨基芐氧羰基 (MC-VC-PAB) 連接而成。MEDN6000A 在與其配體結合位點(diǎn)不同的表位上對 ETB 具有選擇性和高結合親和力。
總結
整體來(lái)看，ETR是個(gè)多面手，其靶向藥除被批準治療肺動(dòng)脈高壓、高血壓等疾病，還被批準用于治療原發(fā)性免疫球蛋白A腎病。雖然全球監管機構已批準了７款ETR靶向藥，但國內外藥企還在積極挖掘ETR靶向藥市場(chǎng)，在研ETR靶向藥大多作用于ETA受體，適應癥也在不斷擴張。尤其是ETB受體靶向藥，被開(kāi)發(fā)用于治療惡性腫瘤。期待在藥企的不懈努力下，ETR靶向藥可以可以開(kāi)啟更多的可能。
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