作者：醉清風(fēng)

       滾滾長(cháng)江東逝水，浪花淘盡英雄。在時(shí)代發(fā)展的浪潮中，有些公司厚積薄發(fā)，一鳴驚人，恒瑞醫藥早早押注創(chuàng )新藥賽道，成為如今的“創(chuàng )新藥一哥”；有些公司審時(shí)度勢，順應趨勢，華東醫藥、信立泰等公司盡管在早期集采中核心產(chǎn)品丟標，但及時(shí)適應市場(chǎng)變化，積極轉型，開(kāi)啟了業(yè)績(jì)第二增長(cháng)曲線(xiàn)。

       轉型——是創(chuàng )新藥公司在最近幾年經(jīng)常提及的關(guān)鍵詞，在競爭高度激烈的市場(chǎng)中，參與者想要存活下來(lái)就要積極思變，變之則通。

       即使是久經(jīng)市場(chǎng)考驗的Big Pharma，也會(huì )經(jīng)歷行業(yè)周期變化，不同公司采取不同的策略去應對周期波動(dòng)，戰略本質(zhì)是要穿越周期，成為一家具有核心競爭力的創(chuàng )新藥公司。從不同視角去觀(guān)察這些公司，可以發(fā)現公司的轉型戰略都有核心主線(xiàn)，雖然轉型沒(méi)有統一的標準答案，先行者卻可以給予后來(lái)者積極的示范效應——遇到困境，絕對不能放棄。

       讓我們把目光聚焦到國內知名的Big Pharma，探究公司轉型之路背后的奧秘。

       PART.01 / 仿創(chuàng )結合

       （1）恒瑞醫藥

       恒瑞醫藥篳路藍縷，從當初的一家地方制藥廠(chǎng)成長(cháng)為如今的創(chuàng )新藥一哥，如魚(yú)飲水，冷暖自知。早期的恒瑞醫藥也靠仿制藥起家，在抗腫瘤、麻醉劑、造影劑三大領(lǐng)域均有所建樹(shù)，建立起了強大的仿制藥產(chǎn)品矩陣。

       依靠仿制藥業(yè)務(wù)賺得公司的第一桶金后，公司的實(shí)控人孫飄揚總居安思危，早早轉型創(chuàng )新藥賽道，在原有的疾病領(lǐng)域上開(kāi)展縱深戰略，拓寬到自免、心血管、消化道、代謝等領(lǐng)域。同時(shí)靈活運用Fast follow和First in class兩種策略，在已經(jīng)驗證并且有相關(guān)產(chǎn)品上市的靶點(diǎn)上利用自身的研發(fā)優(yōu)勢和資金優(yōu)勢快速跟隨，搶占國內市場(chǎng)。

       同時(shí)，恒瑞醫藥也積極布局First in class，多款在研藥物會(huì )在未來(lái)迎來(lái)收獲期，在經(jīng)歷集采帶來(lái)的陣痛期后，恒瑞醫藥的創(chuàng )新藥業(yè)務(wù)已經(jīng)成為公司發(fā)展的中流砥柱。

       圖1.恒瑞醫藥已上市創(chuàng )新藥（資料來(lái)源：國海證券）

       在研發(fā)投入上，恒瑞醫藥向來(lái)不吝惜，仿制藥時(shí)期的恒瑞醫藥，是“銷(xiāo)售導向型”的公司；創(chuàng )新藥時(shí)期的恒瑞醫藥，在保留強大的商業(yè)化能力同時(shí)，也逐步過(guò)渡到了“創(chuàng )新導向型”階段。

       圖2.國內代表性仿創(chuàng )轉型公司研發(fā)投入比較（資料來(lái)源：國海證券）

       （2）麗珠集團

       時(shí)代的變革向來(lái)不等人，戰略上的正確選擇往往大于戰術(shù)上的無(wú)效努力，國內多家仿創(chuàng )結合轉型的公司中，麗珠集團是一個(gè)不折不扣的戰略家，每次站在行業(yè)變革的重要時(shí)點(diǎn)上，麗珠集團總能做出正確的選擇。

       無(wú)論是在仿制藥、創(chuàng )新藥的品種選擇上，還是在相關(guān)適應癥的布局上，麗珠集團都選擇了一條在當時(shí)看來(lái)頗為不易，事后看來(lái)無(wú)比正確的道路。作為一家經(jīng)營(yíng)時(shí)長(cháng)超過(guò)30年的“老企業(yè)”，麗珠集團一步一個(gè)腳印，歷經(jīng)數次變革，最終成為國內創(chuàng )新藥企業(yè)的中流砥柱，向著(zhù)500億的總市值目標逐步邁進(jìn)。

       圖3.麗珠集團發(fā)展史（資料來(lái)源：開(kāi)源證券）

       麗珠集團選擇了產(chǎn)品集群“廣而不泛”、“精而不乏”的路線(xiàn)，深耕化學(xué)藥領(lǐng)域，不拘泥于創(chuàng )新藥分子結構的創(chuàng )新，不盲目追求First in class，通過(guò)制劑創(chuàng )新和改良型新藥的方式構建了自己強大的護城河，這種創(chuàng )新模式也可以給不少創(chuàng )新藥企業(yè)提供思路。

       圖4.麗珠集團代表性產(chǎn)品（資料來(lái)源：公司官網(wǎng)）

       （3）信立泰

       信立泰在經(jīng)歷2019年泰嘉集采丟標后，積極調整策略，將王牌產(chǎn)品的重心從泰嘉逐漸轉移到信立坦，同時(shí)大力推進(jìn)創(chuàng )新管線(xiàn)的進(jìn)度。公司的創(chuàng )新藥管線(xiàn)布局可概括為“中長(cháng)短期結合，引進(jìn)與自研互為補充”。

       短期，從滿(mǎn)足臨床需求出發(fā)，關(guān)注成藥性強的產(chǎn)品，快速研發(fā)獲得批準，補充創(chuàng )新產(chǎn)品線(xiàn)，其中代表是S086、恩那度司他以及復格列汀；中長(cháng)期，專(zhuān)注于更前沿、更先進(jìn)的技術(shù)和靶點(diǎn)藥物，如SAL007（JK07）、SAL008（JK08）。

       經(jīng)過(guò)多年不懈努力，公司即將進(jìn)入密集的產(chǎn)品收獲期：2023年恩那度司他、復格列汀和SAL0107有望獲批；2024年S086（高血壓適應癥）、SAL0108將上市；2025年S086（心衰適應癥）、特立帕肽長(cháng)效預計獲批。為持續發(fā)展增強產(chǎn)品儲備的厚度。

       圖5.信立泰發(fā)展史（資料來(lái)源：德邦證券）

       （4）海思科

       作為曾經(jīng)的仿制藥王者，海思科吃盡了仿制藥的紅利，擁有覆蓋腸外營(yíng)養、腫瘤止吐、肝膽消化、抗生素、心腦血管等多個(gè)領(lǐng)域的四十余款仿制藥，包括多款“首仿”或“獨仿”。

       集采之后，充分運用me better策略，在原有強勢領(lǐng)域麻醉繼續深耕，環(huán)泊酚在國內上市后，未來(lái)有望打開(kāi)國際市場(chǎng)；HSK-7653為兩周給藥一次的長(cháng)效DPP-4抑制劑，于2023年1月申報NDA；HSK-16149是普瑞巴林me-better藥物，“糖尿病周?chē)窠?jīng)痛”適應癥已于2022年10月申報NDA，“帶狀皰疹后神經(jīng)痛”處于臨床Ⅲ期階段，“輔助鎮痛”臨床Ⅱ期順利推進(jìn)中；HSK-21542為kappa受體部分激動(dòng)劑，術(shù)后鎮痛和尿毒癥瘙癢適應癥2023年10月申報NDA；BTK-ProtacHSK29116國內處于一期臨床，即將在美國進(jìn)入Ⅰ期臨床。

       BD方面，公司與美國Aquestive達成關(guān)于治療漸凍癥的利魯唑口腔膜產(chǎn)品的合作，負責該產(chǎn)品在中國的注冊和商業(yè)化，2023年5月申報NDA，全面開(kāi)啟仿創(chuàng )升級的新時(shí)代。

       圖6.海思科發(fā)展史（資料來(lái)源：德邦證券）

       PART.02 / 原料藥制劑一體化

       華海藥業(yè)

       作為中國知名原料藥之都，臺州盛產(chǎn)原料藥龍頭企業(yè)，作為國內藥企出海先行者，華海藥業(yè)的原料藥銷(xiāo)售業(yè)務(wù)覆蓋全球106個(gè)國家和地區，并較早即在美國市場(chǎng)實(shí)現規模化制劑銷(xiāo)售。

       在經(jīng)歷2018年的“纈沙坦事件”后，公司痛定思痛，持續深耕醫藥制造主業(yè)，原料藥+仿制藥+創(chuàng )新藥共同推進(jìn)，在研發(fā)、生產(chǎn)、銷(xiāo)售上均積累了獨特的經(jīng)驗和優(yōu)勢。

       圖7.華海藥業(yè)發(fā)展史（資料來(lái)源：招商證券）

       公司起家于原料藥業(yè)務(wù)，在抗高血壓、中樞神經(jīng)類(lèi)兩大領(lǐng)域建立強大的技術(shù)壁壘，同時(shí)積極布局新品種，緊盯2022-2027年專(zhuān)利即將過(guò)期的產(chǎn)品，在全球規范市場(chǎng)注冊加速，目前已在美國注冊80+個(gè)品種，歐洲注冊50+個(gè)品種，未來(lái)有望開(kāi)拓更多出海增量空間。

       在FDA禁令解除后，華海藥業(yè)近年來(lái)獲批ANDA數量加速增加，未來(lái)在良好的銷(xiāo)售渠道支撐下，隨著(zhù)新老品種放量，國外制劑有望迎來(lái)盈利拐點(diǎn)。國內制劑品種數快速增加，部分集采產(chǎn)品續標降價(jià)不利因素逐漸出清，新產(chǎn)品繼續擁抱集采紅利。

       公司預計2024年國內制劑文號數量達134個(gè)（2023年預計為99個(gè)）。公司亦推動(dòng)銷(xiāo)售渠道裂變戰略，構建多元化銷(xiāo)售結構，全面推進(jìn)市場(chǎng)下沉，國內制劑有望開(kāi)拓更多市場(chǎng)。

       在原料藥和制劑強大的技術(shù)平臺支持下，華海藥業(yè)積極布局生物藥、小分子新藥等領(lǐng)域，華海藥業(yè)成功孵化子公司華奧泰，其技術(shù)平臺涵蓋單抗、雙抗、融合蛋白及ADC等藥物。

       目前在研項目20余個(gè)，其中12個(gè)項目已進(jìn)入臨床階段（III期臨床1個(gè)，II期臨床4個(gè)，I期臨床7個(gè)）。小分子創(chuàng )新藥方面，公司聚焦心腦血管、精神神經(jīng)、腫瘤、免疫代謝等領(lǐng)域。2023年7月，公司以8600萬(wàn)元的總金額將凝血酶抑制劑HHT-120在大中華區的權益轉讓給麗珠醫藥。

       圖8.華奧泰研發(fā)管線(xiàn)（資料來(lái)源：招商證券）

       PART.03 / License in模式

       （1）華東醫藥

       作為老牌Pharma，華東醫藥成名于90年代末、21世紀初，秉承著(zhù)老董事長(cháng)李邦良的“要么唯一，要么第一”精神，圍繞醫藥工業(yè)和醫藥商業(yè)兩大核心業(yè)務(wù)，華東醫藥依靠核心大單品迅速在國內醫藥界站穩跟腳，成為一股不容小覷的勢力。

       在經(jīng)歷2018年的“4+7”之后，公司穩步推進(jìn)創(chuàng )新轉型，建立起以中美華東為核心的創(chuàng )新研發(fā)生態(tài)版圖。公司通過(guò)自主開(kāi)發(fā)、外部引進(jìn)、項目合作等方式在腫瘤、代謝和自免三大領(lǐng)域進(jìn)行布局。

       圖9.華東醫藥創(chuàng )新藥業(yè)務(wù)板塊（資料來(lái)源：天風(fēng)證券）

       華東醫藥有多款產(chǎn)品來(lái)自于外部引進(jìn)/合作研發(fā)——代謝領(lǐng)域：利魯平?（來(lái)源于九源基因）率先獲批肥胖/超重適應癥，搶占先發(fā)優(yōu)勢公司在內分泌領(lǐng)域圍繞GLP-1R靶點(diǎn)進(jìn)行創(chuàng )新管線(xiàn)布局，已于2023年3月獲NMPA批準上市，隨后在2023年7月獲批肥胖或超重適應癥，成為國內首個(gè)獲批的GLP-1減肥藥。

       腫瘤領(lǐng)域：引進(jìn)ImmunoGen的卵巢癌ADC藥物索米妥昔單抗注射液的國內上市申請已獲受理；引進(jìn)科濟藥業(yè)CAR-T產(chǎn)品澤沃基奧侖賽注射液、英派藥業(yè)PARP1/2抑制劑塞納帕利的中國大陸市場(chǎng)推廣權益，進(jìn)一步豐富腫瘤領(lǐng)域創(chuàng )新產(chǎn)品管線(xiàn)。

       自免領(lǐng)域：與荃信生物合作研發(fā)HDM3001，斑塊狀銀屑病適應癥已提交國內BLA申請；自Kiniksa引進(jìn)Arcalyst，用于冷吡啉相關(guān)的周期性綜合征的國內BLA已納入優(yōu)先審評；自Provention引進(jìn)HDM3002，系統性紅斑狼瘡適應癥已進(jìn)入Ⅱ期臨床。

       在外用制劑領(lǐng)域，公司新引進(jìn)羅氟司特外用制劑（乳膏劑ZORYVE?和泡沫劑ARQ-154）、Wynzora乳膏，進(jìn)一步豐富創(chuàng )新產(chǎn)品管線(xiàn)。

       在藥械組合領(lǐng)域，公司與MediBeacon聯(lián)合開(kāi)發(fā)的“腎小球濾過(guò)率動(dòng)態(tài)監測系統”已處于審評階段。

       圖10.華東醫藥BD歷程（資料來(lái)源：天風(fēng)證券）

       （2）先聲藥業(yè)

       作為同處于江蘇的老牌Big Pharma，先聲藥業(yè)走上了和恒瑞醫藥截然不同的發(fā)展方向。依靠多年研發(fā)積累，恒瑞醫藥的藥物研發(fā)團隊在國內首屈一指；相對來(lái)說(shuō)先聲藥業(yè)由于當年收購延申生物出現重大戰略失誤，公司在創(chuàng )新轉型上被迫摁下暫停鍵。

       多年后，先聲藥業(yè)依靠強大的BD選品實(shí)力，重新殺入了Big Pharma第一梯隊的競爭隊列。先聲藥業(yè)目前深耕三大領(lǐng)域，極具差異化。公司在腫瘤、中樞神經(jīng)和自身免疫三大疾病治療領(lǐng)域深耕多年，形成差異化布局，其布局思路為臨床需求&創(chuàng )新&更高效。

       圖11.先聲藥業(yè)創(chuàng )新藥布局思路（資料來(lái)源：浙商證券）

       作為BD高手，先聲藥業(yè)針對早期（臨床前/I期）管線(xiàn)產(chǎn)品，主張深刻理解疾病生物學(xué)機制，考慮其是否能與自研管線(xiàn)PK，風(fēng)險和代價(jià)是否可控，以及能獲得的權益范圍；針對后期（II期/III期/NDA）管線(xiàn)產(chǎn)品，則更關(guān)注標的產(chǎn)品是否與公司專(zhuān)注的疾病領(lǐng)域協(xié)同、競爭身位是否靠前，以及是否具備差異化優(yōu)勢和高商業(yè)價(jià)值（峰值＞15億）。這些策略在先聲藥業(yè)的產(chǎn)品管線(xiàn)布局中有所體現。整體來(lái)看，該公司引進(jìn)的產(chǎn)品與自研新藥深度整合，形成協(xié)同打法。

       當然，BD交易并非簡(jiǎn)單地摘取果實(shí)。藥企在開(kāi)展BD合作時(shí)，不僅要具備精準長(cháng)遠的眼光，還要有適合創(chuàng )新藥成長(cháng)和商業(yè)化的體系。華東醫藥和先聲藥業(yè)作為老牌藥企，具有底蘊深厚、資源豐富等優(yōu)勢，可以充分發(fā)揮研發(fā)+生產(chǎn)+商業(yè)化全產(chǎn)業(yè)價(jià)值鏈體系的潛力，快速推進(jìn)產(chǎn)品上市，后期的商業(yè)化，才是這兩家公司真正能發(fā)揮出全部實(shí)力的地方。

       PART.04 / 資源重組，聚焦創(chuàng )新

       （1）科倫藥業(yè)/科倫博泰

       作為曾經(jīng)的大輸液龍頭，科倫藥業(yè)在歷經(jīng)大輸液包裝升級、限抗、環(huán)保&GMP標準提升、一致性評價(jià)&集采、創(chuàng )新藥市場(chǎng)化改革等一系列洗禮后，成功轉型為多元化創(chuàng )新公司。

       在公司發(fā)展史上，度過(guò)了三個(gè)關(guān)鍵期——大輸液產(chǎn)品升級期（2003年可立袋推出到2012年限塑令執行）、川寧建設期（2010年川寧成立到2018年滿(mǎn)產(chǎn)盈利）、創(chuàng )新藥研發(fā)投入期（2013年科倫研究院一期投入使用到2022年8月與默沙東達成創(chuàng )新藥獨家許可合作）。

       科倫藥業(yè)從大輸液起家，奠定了堅實(shí)的發(fā)展基礎，同時(shí)積極走出“舒適圈”，開(kāi)辟新戰場(chǎng)，押注兩大熱門(mén)賽道——ADC（科倫博泰）、合成生物學(xué)（川寧生物），取得了令市場(chǎng)驚艷的成績(jì)。

       2023年7月，科倫藥業(yè)分拆ADC創(chuàng )新藥子公司科倫博泰于香港聯(lián)交所主板上市，科倫博泰開(kāi)啟了自己獨立的資本市場(chǎng)之路。科倫博泰目前擁有ADC、大分子及小分子的技術(shù)平臺，目前核心管線(xiàn)包括SKB264(TROP2 ADC)、A166(HER2 ADC)、SKB315(CLDN18.2 ADC)等。

       2017至2020年，公司先后獲得A167(PD-L1)、A166(HER2ADC)、SKB264(TROP2 ADC等IND批準。2019年開(kāi)始啟動(dòng)A167(PD-L1)用于治療復發(fā)或轉移性鼻癌(RM-NPC)的關(guān)鍵二期臨床試驗，并于2021年11月向 NMPA遞交NDA。

       此外,公司于2020年獲得NMPA的IND批準，啟動(dòng)SKB264(TROP2 ADC)用于治療晚期實(shí)體瘤的全球一/二期臨床試驗。2021年，公司在國內開(kāi)展 A166(HER2 ADC)治療HER2+乳腺癌的關(guān)鍵性二期試驗。2022年公司與默沙東達成三項研發(fā)許可及授權協(xié)議,開(kāi)發(fā)九項ADC產(chǎn)品,包括SKB264(TROP2ADC)、SKB315(CLDN18.2 ADC)，以及七項臨床前 ADC資產(chǎn)，總對價(jià)超過(guò)100億美元。

       盡管在2023年科倫博泰的ADC產(chǎn)品被默沙東退貨，其開(kāi)創(chuàng )的ADC產(chǎn)品BD浪潮依然載入史冊。2023年12月，核心產(chǎn)品SKB264(TROP2 ADC)的新藥上市申請已獲國家藥監局受理，用于單藥治療局部晚期或轉移性三陰乳腺癌(TNBC)，有望成為首個(gè)獲批上市的國產(chǎn)TROP2 ADC。

       圖12.科倫博泰發(fā)展歷史（資料來(lái)源：申萬(wàn)宏源）

       （2）石藥集團/新諾威

       作為老牌制藥企業(yè)的石藥集團，在港股一直遭受市場(chǎng)估值偏低的困擾，通過(guò)一系列資本運作，注入優(yōu)質(zhì)資產(chǎn)巨石生物，石藥創(chuàng )新（新諾威）成為承載老牌藥企石藥集團轉型創(chuàng )新藥的希望。

       目前，石藥集團擁有在研小分子創(chuàng )新藥40余項，22項處于臨床研究階段，其中4項處于III期/注冊臨床階段；在研大分子創(chuàng )新藥40余項，18項處于臨床研究階段，其中7項注冊臨床，如果這些產(chǎn)品轉移到石藥創(chuàng )新，新諾威在A(yíng)股市場(chǎng)估值將會(huì )繼續提升。

       巨石生物主攻腫瘤、罕見(jiàn)病等領(lǐng)域，產(chǎn)品管線(xiàn)涵蓋乳腺癌、宮頸癌、胃癌、銀屑病等具有市場(chǎng)前景的治療領(lǐng)域。截至目前，巨石生物擁有在研項目20余個(gè)，其中mRNA疫苗產(chǎn)品1款已經(jīng)在中國納入緊急使用，還有8款產(chǎn)品在國內開(kāi)展不同階段臨床試驗或正在申報上市，其中處于申報上市階段的產(chǎn)品2款，處于臨床II/III期階段的產(chǎn)品3款，處于臨床I期階段的產(chǎn)品3款。巨石生物的PD-1恩朗蘇拜單抗和奧馬珠單抗已處于上市申報階段，預計將于2024年上市。

       圖13.巨石生物在研產(chǎn)品情況（資料來(lái)源：新諾威公告）

       對于巨石生物而言，創(chuàng )新藥研發(fā)需要巨額的研發(fā)投入，2021-2023年前7個(gè)月，研發(fā)費用分別達到2.7億元、6.3億元及3.4億元。同時(shí)，由于新冠疫苗無(wú)法貢獻較大收入，其余管線(xiàn)還在研發(fā)階段，巨石生物正處于虧損不斷擴大階段，凈利潤分別為-2.92億元、-4.38億元、-3.35億元。

       加入新諾威后，新諾威強大的盈利能力能夠彌補創(chuàng )新藥研發(fā)的部分資金缺口，A股平臺也能為后續融資提供便利。此外，巨石生物也能借助新諾威全國性的銷(xiāo)售網(wǎng)絡(luò )，將技術(shù)成果快速轉化為實(shí)際收益。

       科倫藥業(yè)/科倫博泰和石藥集團/新諾威都是Big Pharma巧妙利用資本市場(chǎng)游戲規則，借助資本撬動(dòng)創(chuàng )新藥研發(fā)所需資金，助力子公司發(fā)展同時(shí)提升母公司在資本市場(chǎng)估值，取得了一箭雙雕的作用，在不是“割韭菜”的前提下，母公司分拆優(yōu)質(zhì)資產(chǎn)獨立上市，是一個(gè)不錯的選擇。

       PART.05 / 結語(yǔ)

       寒冬已至，行業(yè)出清和玩家洗牌已經(jīng)在所難免，作為飽經(jīng)滄桑的Big Pharma，活下去不是難題，如何活得更好才是大家需要深層次思考的問(wèn)題，下一個(gè)五年，又會(huì )有新的競爭格局變化，讓我們拭目以待。