2024年5月14日，和黃醫藥 (中國)有限公司 (簡(jiǎn)稱(chēng) "和黃醫藥" ) 宣布在中國啟動(dòng)一項HMPL-306治療伴有異檸檬酸脫氫酶 ("IDH") 1或2突變的復發(fā)/難治性急性髓系白血病 (AML) 的注冊性 III 期臨床試驗。首名受試者已于2024年5月11日接受首次給藥治療。
HMPL-306是一種新型的IDH1及IDH2 酶雙重抑制劑。IDH1及IDH2突變被認為是某些血液惡性腫瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和實(shí)體瘤的驅動(dòng)因素，尤其是對于急性髓系白血病患者來(lái)說(shuō)。盡管已有一些IDH抑制劑在部分市場(chǎng)獲批用于治療急性髓系白血病，然而細胞質(zhì)的IDH1突變和線(xiàn)粒體的IDH2突變會(huì )發(fā)生異構體轉化，導致對IDH1或IDH2的單一抑制劑產(chǎn)生獲得性耐藥。同時(shí)抑制IDH1和IDH2突變，有望克服這種獲得性耐藥，為癌癥患者帶來(lái)治療獲益。
RAPHAEL研究是一項多中心、隨機、開(kāi)放標簽的注冊性III 期臨床試驗，旨在評估HMPL-306 單藥療法用于治療伴有IDH1 和/或IDH2 突變的復發(fā)或難治性急性髓系白血病患者的安全性和療效。研究將與目前的挽救性化療方案進(jìn)行對比，主要終點(diǎn)為總存活期 (OS)，次要終點(diǎn)則包括無(wú)事件存活期 (EFS) 和完全緩解 ("CR") 率。公司計劃招募約 320 名患者參與此項注冊研究，并由主要研究者北京大學(xué)人民醫院黃曉軍教授牽頭領(lǐng)導。該項研究的其他詳情可登錄 ClinicalTrials.gov，檢索注冊號 NCT06387069。
該研究是繼一項兩階段、開(kāi)放標簽的評估HMPL-306 用于此適應癥的安全性、藥物動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和療效的I期研究的積極數據后展開(kāi) (NCT04272957)。第一個(gè)人體研究劑量遞增階段的數據已于2023年6月的歐洲血液學(xué)協(xié)會(huì ) ("EHA") 年會(huì )上公布。[1] 該研究劑量遞增階段在超過(guò)50名患者中的結果顯示，II期臨床試驗推薦劑量治療取得令人鼓舞的CR率，其結果將于 2024 年 6 月舉行的EHA年會(huì )上發(fā)表。
關(guān)于IDH及血液惡性腫瘤
IDH是一類(lèi)重要的代謝酶，參與分解營(yíng)養物質(zhì)并為細胞提供能量。發(fā)生突變的IDH會(huì )產(chǎn)生一種能改變細胞遺傳程式的分子，阻止細胞成熟。IDH1或IDH2突變是各種類(lèi)型的血液腫瘤和實(shí)體瘤中常見(jiàn)的基因變異，急性髓系白血病患者中約有14-20%伴有IDH基因突變，在骨髓增生異常綜合癥 (MDS) 、骨髓增生性腫瘤 (MPN) 和低級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤和肝內膽管癌中也有一定的發(fā)生率。IDH突變亞型轉化，是在急性髓系白血病和膽管癌中對IDH抑制劑產(chǎn)生獲得性耐藥的主要機制之一，無(wú)論是由細胞質(zhì)的IDH1突變轉為線(xiàn)粒體的IDH2突變，或反之亦然。[2-4]
根據美國國家癌癥研究所 (NCI) 的資料，2023年美國將有大約20,380例急性髓系白血病新增病例，而五年相對存活率為31.7％。[5] 目前，美國食品藥品監督管理局 (FDA) 已批準兩種靶向IDH1突變的藥物以及一種靶向IDH2突變的藥物，但尚無(wú)可同時(shí)靶向IDH1和IDH2突變的雙重抑制劑獲批。據估計，2018年中國有19,700例急性髓系白血病新增病例，預計到2030年將達到24,200例。[6] 在中國，目前已有一種IDH1抑制劑于2022年獲批。
參考資料：
[1] Hu L et al. P539: A Phase 1 Study of HMPL-306, a Dual Inhibitor of Mutant Isocitrate Dehydrogenase (IDH) 1 and 2, in Patients with Relapsed/Refractory Myeloid Hematological Malignancies Harboring IDH1 and/or 2 Mutations. Hemasphere. 2023;7(Suppl):e86312d3. Published 2023 Aug 8. doi:10.1097/01.HS9.0000969064.86312.d3.
[2] S Choe S et al. Blood 2019;134(Supplement_1):545. doi:10.1182/blood-2019-122671.
[3] Harding JJ et al. Isoform Switching as a Mechanism of Acquired Resistance to Mutant Isocitrate Dehydrogenase Inhibition. Cancer Discov. 2018;8(12):1540-1547. doi:10.1158/2159-8290.CD-18-0877.
[4] Delahousse J et al. Circulating oncometabolite D-2-hydroxyglutarate enantiomer is a surrogate marker of isocitrate dehydrogenase-mutated intrahepatic cholangiocarcinomas. Eur J Cancer. 2018;90:83-91. doi:10.1016/j.ejca.2017.11.024.
[5] Source: National Cancer Institute – seer.cancer.gov/statfacts/html/amyl.html.
[6] Lin J et al. IDH1 and IDH2 mutation analysis in Chinese patients with acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome. Ann Hematol. 2012;91(4):519-525. doi:10.1007/s00277-011-1352-7.
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